مقدمه
سالمند شدن جوامع، چالش‌های جدیدی را، خصوصاً در کشور‌های در حال توسعه به وجود آورده است [1]. شاخص‌های آماری بیانگر این واقعیت است که همان‌طور که جمعیت جهان در حال پیر شدن است، روند پیر شدن جمعیت در کشور ایران نیز آغاز شده است. بر اساس سرشماری مرکز آمار ایران و مطالعات انجام‌شده، جمعیت بالای 60 سال ایران در سال 2021 بیش از 10 درصد شده است [2]. هر چند سالمندی به خودی خود بیماری محسوب نمی‌شود و شامل ﺗﻐﯿﯿﺮات ﻓﯿﺰیﻮﻟﻮژیﮑﯽ اﺳﺖ ﮐﻪ در ﮔﺬر زﻣﺎن رخ می‌دهد، اما در‌نتیجه این تغییرات میزان بیماری‌های حاد و مزمن افزایش می‌یابد [3]. 
ازﺟﻤﻠﻪ ﺑﯿﻤﺎری‌های ﻣﺰﻣﻦ ﮐﻪ ﺧﻄﺮ ﺑﺮوز آن ﺑﺎ ﺑﺎﻻ رﻓﺘﻦ ﺳﻦ اﻓﺰایﺶ ﻣﯽ‌یﺎﺑﺪ، ﺳﺮﻃﺎن اﺳﺖ [4]. در دو دهه اخیر تعداد افراد سالمند مبتلا به سرطان افزایش یافته است [5]. سرطان، در حال حاضر یکی از علل مرگ‌و‌میر در جهان است که سرطان پروستات شایع‌ترین سرطان بین مردان در جهان و دومین علت مرگ ومیر بعد از سرطان ریه است. با توجه به اینکه شیوع این سرطان در دهه‌های گذشته به‌طور چشمگیری اﻓﺰایﺶ یﺎﻓﺘﻪ اﺳﺖ، در ﺣﺎل ﺣﺎﺿﺮ یﮑﯽ از ﺷﺎیﻌ‌‌ﺘﺮیﻦ ﺑﺪﺧﯿﻤﯽها در ﺳﺮاﺳﺮ ﺟﻬﺎن ﺑﻪ ﺣﺴﺎب می‌آید [6]. 
سرطان پروستات در ایران سومین سرطان شایع و هفتمین علت مرگ‌و‌میر ناشی از سرطان است. بالاترین میزان بروز این بیماری در آمریکای شمالی و کمترین میزان بروز در جنوب غربی آسیا مشاهده شده است [7]. میزان بروز استاندارد‌شده سنی سرطان در ایران، ترکیه و آمریکای شمالی به ترتیب عبارت‌ از 6/11، 40/9 و 97/2 در ده هزار است. پایین‌ترین این میزان در کرمان در حدود 3/2 در ده هزار نفر است. میزان بروز پایین این سرطان در این استان به علت خصوصیات زندگی افراد در این منطقه، شیوه زندگی و وجود دیگر بیماری‌ها و سرطان‌ها است [8]. مهم‌ترین ریسکفاکتورهای مطالعه‌شده سرطان پروستات در جهان، نوشیدنی‌های الکلی، اعتیاد، ژنتیک، مصرف کم میوه‌ها، سبزیجات و محیط جغرافیایی است [9].
در مردان ایرانی این سرطان، اغلب، بین 70 تا 79 سالگی رخ می‌دهد [9]. روش‌های مختلفی برای درمان سرطان پروستات وجود دارد. هنگامی که پزشک سرطان پروستات را تشخیص می‌دهد، از سلول‌های سرطانی در پروستات نمونه‌برداری (بیوپسی) انجام خواهد داد. پس از بررسی نمونه در زیر میکروسکوپ پزشک دو منطقه که بیشترین سلول‌های سرطانی را دارد، پیدا می‌کند و به هر‌یک از این مناطق نمره گلیسون جداگانه‌ای اختصاص می‌دهد. مقیاس گلیسون برای پزشکان زمانی که می‌خواهند درمان را آغاز کنند، مهم است. یکی از این روش‌ها، جراحی است. در این روش پروستات به‌طور کامل برداشته می‌شود [10]. 
روش دیگر، پرتودرمانی (رادیوتراپی) است که در این روش کل غده را با دُز بالای اشعه درمان می‌کنند. این روش درمانی در بیمارانی که دچار عود موضعی شده‌اند، استفاده می‌شود [11] روش دیگر، محرومیت از آندروژن یا همان هورمون درمانی است. نظر به اینکه رشد سلول‌های سرطان پروستات در آغاز وابسته به آندروژن است، درمان بر اساس آندروژن شامل حذف کردن آندروژن‌های در گردش خون است. این عمل می‌تواند با جراحی یا دارو حاصل شود. می‌توان با استفاده درازمدت از آگونیست‌های آزاد‌کننده هورمون لوتئینیزه، استروژن و یا آنتی‌آندروژن‌ها (مانند فلوتامید، نیلوتامید، سیپروترون استات) اقدام به درمان کرد. این روش درمانی، بیماری را در بسیاری از موارد متوقف می‌کند، اما معمولاً برگشت بیماری دو تا سه سال بعد آغاز می‌شود که جزئیات آن ناشناخته است. این روش درمانی‌، زمانی استفاده می‌شود که متاستاز اتفاق افتاده باشد [12].
دست‌یابی به روش‌های دقیق‌تر برای تشخیص به موقع و سریع سرطان پروستات می‌تواند به کاهش عوارض این بیماری در جوامع سالمندی کمک کند. آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) یک مارکر طولی برای تشخیص سرطان پروستات است که در حال حاضر بهترین مارکر در دسترس برای تشخیص است [13]. الگوی PSA بعد از تشخیص بیماری و شروع معالجه به عنوان یک جنبه مهم پیشرفت بیماری شناخته شده است. وضعیت بیماران بعد از عمل جراحی مرتب پیگیری شده و با بالا رفتن مقدار هورمون PSA با نظر پزشک، یکی از درمان‌های رادیوتراپی و هورمون‌درمانی را انجام داده‌اند [14]. 
در مطالعات پزشکی داده‌ها در اغلب موارد، شامل یک سری از تشخیص‌های سطوح بیماری در زمان‌های منحصربه‌فرد برای هر بیمار است. به دلیل اینکه تغییر وضعیت بیمار در بازه‌های پیوسته‌ای از زمان رخ می‌دهد و مشاهده وضعیت بیمار در نقاط زمانی گسسته صورت می‌گیرد، امکان از دست دادن زمان دقیق تغییر وضعیت وجود دارد.
مدل‌های چندوضعیتی این قابلیت را دارند که برآورد نرخ‌های انتقال را با لحاظ کردن این سانسور فاصل‌های به دست دهند. برآورد نرخ انتقال بین وضعیت‌های بیماری، مطالعه اثر عوامل مخاطره بر این انتقال‌ها و بررسی اثر مداخله‌های پزشکی در صورت وجود، از مطالب مورد توجه در برازش این مدل‌ها است [15]؛ بنابراین با توجه به مزیت این مدل، استفاده از آن برای بررسی عوامل تأثیرگذار بر تغییر وضعیت بیمار پیشنهاد می‌شود. 
هدف از انجام این مطالعه بررسی تأثیر دو متغیر سن و نمره گلیسون بر تغییر وضعیت بیماران سالمند دارای سرطان پروستات که عمل جراحی انجام داده‌اند، با استفاده از مدل چند‌وضعیتی بوده است.
روش‌ مطالعه
روش این مطالعه هم‌گروهی تاریخی است. پس از تأیید کمیته اخلاقی به شناسه 104.1397IR.USWR.REC. از دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی تهران و کسب مجوزهای لازم و مراجعه به بخش ارولوژی بیمارستان امام خمینی (ره) تهران و با در نظر گرفتن تمام ملاحظات اخلاقی، اطلاعات خام این مطالعه از طریق بررسی پرونده‌های پزشکی بیماران بخش و همچنین آزمایشات پزشکی آنها جمع‌آوری شد. 
معیار ورود، افراد سالمند بالاتر از هفتاد سالی است که سرطان پروستات داشته، عمل جراحی انجام داده و آنزیم PSA آنها ثبت بوده، است. تعداد این بیماران 125 نفر است که از سال 1383 تا 1396 به بخش ارولوژی بیمارستان امام خمینی (ره) مراجعه کرده‌اند. 
تمام بیماران پرسش‌نامه‌ای شامل سن، سابقه بیماری و... تکمیل کرده بودند. بعد از عمل جراحی برای هر‌کدام از بیماران آزمایشات در زمان‌های متفاوت، مقدار آنتی‌ژن PSA و نظر پزشک مربوط به مقدار این آنزیم، اندازه‌گیری و ثبت شده بود. داده‌های جمع‌آوری‌شده شامل ثبت مقدار آنزیم PSA و زمان ثبت آن، قبل و بعد از عمل جراحی و در زمان انتقال بین وضعیت‌ها، مقدار نمره گلیسون، سن و سابقه مصرف مواد در افراد تحت درمان بود. در این مطالعه، افراد به دو گروه کمتر و بیشتر از هفتاد سال تقسیم شده بودند. انتقال بین وضعیت‌ها در دیاگرام زیر (تصویر شماره 1) نشان داده شده است.

افراد پس از عمل جراحی، درمان یکی از وضعیت‌های مختلف را کسب می‌کنند که در فرایند چندوضعیتی انتقال بین وضعیت‌ها در هر نقطه زمانی در مدت پیگیری رخ می‌دهد و با بررسی افراد امکان محاسبه احتمال انتقال در هر نقطه زمانی را می‌دهد [16]. این مدل‌ها بر اساس احتمال‌ها و شدت‌های انتقال بیان می‌شوند و در اصطلاح مبتنی بر خطر هستند. به دلیل ثابت نبودن شدت‌های انتقال از مدل مارکف ناهمگن و از آزمون نسبت درست‌نمایی برای برآورد نرخ‌های انتقال استفاده شد. شاخص میانگین زمانی که فرد تحت درمان در یک وضعیت در مدل باقی خواهد ماند، برآورد کرده و برآوردها با فاصله اطمینان 95 درصد بیان شد. سطح معناداری در این مطالعه 5 درصد در نظر گرفته شده است. داده‌های جمع‌آوری شده با پکیج msm موجود در نرم‌افزار5.0.R مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار گرفته شد.
یافته‌ها
شرکت‌کنندگان این مطالعه 125 نفر از بیماران سالمند مبتلا به سرطان پروستات که عمل جراحی شده‌ و با میانگین سنی 72/12 (انحراف معیار 7/32) سال هستند. از این تعداد بیماران، نمره گلیسون 59 نفر، کوچک‌تر از هفت، 47 نفر مساوی هفت و 21 نفر کمتر از هفت است. میانه زمان بعد از عمل جراحی تا عود موضعی‌، 4/5 سال (انحراف معیار 4/35)‌، دو سال (انحراف معیار 1/6) تا وضعیت عود دوردست و 6/5 سال (انحراف معیار 1/44) از عمل جراحی تا وضعیت مرگ است. تعداد حالت‌های در نظر گرفته‌شده در تصویر شماره 1 و فراوانی تعداد انتقال‌ها در جدول شماره 1 آمده است. 


مدل چندوضعیتی در نظر گرفته‌شده در مورد این داده‌ها با دو متغیر سن و نمره گلیسون برازش داده شده و تأثیر این دو متغیر بر احتمال انتقال‌ها نیز در جدول شماره 1 آورده شده است. با توجه به احتمال انتقال‌ها، افرادی که عمل جراحی شده‌اند با احتمال 17 درصد در معرض متاستاز قرار گرفته و درمان هورمون درمانی را پذیرفته‌اند و با احتمال 8/8 درصد دچار عود موضعی شده و درمان رادیوتراپی را پذیرفته‌ و با احتمال 8 درصد رخداد مرگ را تجربه می‌کنند. نسبت مخاطره برای سن و نمره گلیسون و فاصله اطمینان 95 درصد در جدول شماره 2 آمده است. 


در جدول‌های نتایج نمره گلیسون، جدول شماره 1 مربوط است به آزمون افرادی با نمره گلیسون کمتر یا مساوی هفت، نسبت به افرادی که نمره آنها بالاتر از هفت است و جدول شماره 2 نتایج آزمون افرادی با نمره گلیسون مساوی هفت، نسبت به افرادی که نمره آنها بالاتر از هفت است. با توجه به مقادیر به‌دست‌آمده، نمره گلیسون، به شرط ثابت ماندن بقیه متغیرها در افرادی که نمره آنها کمتر یا مساوی هفت است، به نسبت آنهایی که این نمره بالاتر از هفت است، در انتقال بین وضعیت‌ها تفاوتی نداشته و اختلاف معناداری مشاهده نشده است؛ بنابراین نمره گلیسون در تغییر وضعیت بیمار تأثیر ندارد. در مورد متغیر سن خطر انتقال، به شرط ثابت ماندن متغیرهای دیگر، از وضعیت یک (جراحی) به دو (هورمون درمانی) با سطح معناداری (0/01=P) معنادار شده است. در بقیه وضعیت‌ها اختلاف معناداری مشاهده نشد؛ بنابراین افراد مسن‌تر مبتلا به سرطان، بیشتر در خطر انتقال از وضعیت یک به دو قرار دارند.
بحث
در سرطان پروستات بعد از عمل جراحی با توجه به مقدار آنتی‌ژن PSA شاید وضعیت‌های مختلفی برای بیمار ایجاد شود، از‌جمله عود موضعی، متاستاز، عود محلی و مرگ؛ بنابراین به جای وقوع یک رویداد، بررسی سرطان پروستات را باید به عنوان یک فرایند چندوضعیتی و با تمرکز در انتقالات بین وضعیت‌های بالینی و اثر پویایی مارکر PSA روی آن تعریف شود. پیگیری دقیق بیماری و ثبت میزان این آنزیم و وضعیت‌هایی که برای هر بیمار اتفاق می‌افتد به پزشکان برای تشخیص بهتر کمک خواهد کرد.
عوامل متفاوتی روی افزایش احتمال بروز سرطان پروستات وجود دارد، از‌جمله وراثت، سن، عامل‌های هورمونی، نژاد و‌... . در این مطالعه سعی بر این شد که دو متغیر سن و نمره گلیسون را مورد آزمون قرار دهیم. سرطان پروستات، از‌جمله سرطان‌هایی است که خطر بروز مرگ کمتر است. به این علت جمع‌آوری داده‌های بیشتر، به علت عدم عود بیماران سالمند، در‌نتیجه عدم مراجعه و پیگیری آنان با مشکلاتی مواجه شد که علی‌رغم تلاش بسیار، باعث کم شدن بیماران در این مطالعه شد. 
امید است که در آینده، بیماران با آگاهی بیشتر نسبت یه پیگیری، همکاری بیشتری داشته باشند. در بررسی‌های به‌عمل‌آمده، مشخص شد که این بیماری با تعداد وضعیت در نظر گرفته‌شده، هنوز کامل بررسی نشده‌ است. آنجلین و همکاران [17] در سال 2018 متغیرهای سن، داشتن رابطه جنسی، تعداد داروهای مصرفی روزانه و در سه وضعیت دچار بیماری سرطان، در حال درمان یا مرگ را مورد مطالعه قرار دادند. متغیر سن در وضعیت انتقال بیماران مبتلا به سرطان به مرگ معنادار شد. 
همچنین فرر و همکاران [18] در سال 2016 تأثیر متغیر نمره گلیسون در بیمارانی که نمره آنها کمتر، مساوی یا بیشتر بودند، نسبت به یکدیگر، در انتقال بین وضعیت‌ها (پنج وضعیت عمل جراحی، متاستاز، عود محلی، عود دوردست و مرگ) در سه مرکز مورد مطالعه قرار دادند که تنها در یک مرکز نمره گلیسون در سه گروه مورد بررسی، در تغییر بین وضعیت‌ها معنادار به دست آمد و در دو مرکز دیگر تأثیری دیده نشد. باسلی و همکاران [19] در سال 2019 داده‌های مربوط به سرطان پروستات را در دانشگاه میشیگان با استفاده از روش بیزین چندوضعیتی تجزیه‌و‌تحلیل کردند. آنها از مدل سه‌ وضعیتی (درمان، متاستاز و مرگ) در بیمارانی که درمان جراحی یا رادیوتراپی انجام داده‌اند، استفاده کردند. کووریت‌های مورد نظر آنها سن، حجم غده پروستات، سطح PSA اولیه، نمره گلیسون، نژاد و... است. طبق نتایج به‌دست‌آمده، مرگ‌ومیر برای افرادی که با پرتودرمانی درمان شده‌اند، بیشتر از افرادی بود که جراحی شده بودند.
نتیجه‌گیری نهایی
 این مطالعه به عنوان اولین پژوهش در ایران به منظور مطالعه تأثیر دو متغیر سن و نمره گلیسون روی تغییر وضعیت در بیماران سالمند بالاتر از شصت سال که دچار سرطان پروستات هستند و عمل جراحی انجام داده‌اند، به شمار می‌آید. طبق نتایج به‌دست‌آمده، مشخص شد که نمره گلیسون در انتقال بین وضعیت‌های در نظر گرفته‌شده تأثیری نداشته و سن فقط در انتقال از جراحی به هورمون درمانی معنادار شد؛ بنابراین در بیماران سالمندی که عمل جراحی انجام داده‌اند، با افزایش سن، خطر متاستاز بیشتر می‌شود. 
اگر چه مطالعه تأثیر این دو متغیر برای پزشکان برای تشخیص به موقع بسیار سودمند است، اما به دلیل ثبت به موقع بقیه عوامل تأثیر‌گذار، مطالعه بقیه متغیرها امکان‌پذیر نبود و همچنین به دلیل عدم مراجعه بیماران به بیمارستان بعد از عمل جراحی، تعدادی که در مطالعه وارد شدند، بسیار کم بود. 
امید است که مطالعه بقیه متغیرها در مطالعات آینده امکان‌پذیر بوده و نتایج سودمندی به همراه داشته باشد که این کار به همکاری بیمار و برنامه‌ریزی دقیق توسط عواملی که ثبت داده‌ها را انجام می‌دهند، نیاز دارد. همچنین پیشنهاد می‌شود که با استفاده از این مدل، تأثیر عوامل تأثیرگذار در بیماران سالمند دچار سرطان خون نیز مورد بررسی و پژوهش قرار بگیرد.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
تمامی اصول اخلاقی این مقاله مورد تأیید کمیته اخلاق دانشگاه علوم بهزیستی و رفاه اجتماعی تهران قرار گرفته است.حامی مالی
این مقاله برگرفته از پایان‌نامه کارشناسی ارشد نویسنده اول گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده توانبخشی، دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی، تهران است.

مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، اجرا و نگارش همه بخش‌های پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.

Refrences
1.Sahaf R, Khankeh HR, Abolfathi Momtaz Y, Hamedanchi A. [Content analysis of the topics of ageing-related theses at the University of Social Welfare and Rehabilitation Sciences in Iran (Persian)]. Salmand: Iranian Journal of Ageing. 2018; 13(3):300-11. [DOI:10.32598/sija.13.3.300]
2.Rasel M, Ardalan A. [The future of ageing and its health care costs: A warning for health system (Persian)]. Salmand: Iranian Journal of Ageing. 2007; 2(2):300-5. https://salmandj.uswr.ac.ir/article-1-8-en.html
3.Kleinpell RM, Fletcher K, Jennings BM. Reducing functional decline in hospitalized elderly. In: Hughes RG, editor. Patient Safety and Quality: An Evidence-Based Handbook for Nurses. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality; 2009. pp. 251-265. https://books.google.com/books?id=jaqiswEACAAJ&dq
4.Lewis CL, Kistler CE, Amick HR, Watson LC, Bynum DL, Walter LC, et al. Older adults’ attitudes about continuing cancer screening later in life: A pilot study interviewing residents of two continuing care communities. BMC Geriatrics. 2006; 6:10. [DOI:10.1186/1471-2318-6-10] [PMID] [PMCID]
5.Engels EA, Pfeiffer RM, Ricker W, Wheeler W, Parsons R, Warren JL. Use of surveillance, epidemiology, and end results-medicare data to conduct case-control studies of cancer among the US elderly. American Journal of Epidemiology. 2011; 174(7):860-70. [DOI:10.1093/aje/kwr146] [PMID] [PMCID]
6.Sadjadi AR, Nooraie M, Ghorbani A, Alimohammadian M, Zahedi MJ, Darvish-Moghadam S, et al. The incidence of prostate cancer in Iran: Results of a population-based cancer registry. Archives of Iranian Medicine. 2007; 10(4):481-5. [PMID]
7.Pourmand GR, Allameh F, Mohammad K, Dehghani S, Pourmand B, Mehrsai AR, et al. Prostate cancer predicting factors: A preliminary report from Tehran. Urology Journal. 2012; 9(4):667-72. [PMID]
8.Hassanipour S, Fathalipour M, Salehiniya H. The incidence of prostate cancer in Iran: A systematic review and meta-analysis. Prostate International. 2018; 6(2):41-5. [DOI:10.1016/j.prnil.2017.11.003] [PMID] [PMCID]
9.Pakzad R, Rafiemanesh H, Ghoncheh M, Sarmad A, Salehiniya H, Hosseini S, et al. Prostate cancer in Iran: Trends in incidence and morphological and epidemiological characteristics. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2016; 17(2):839-43. [DOI:10.7314/APJCP.2016.17.2.839] [PMID]
10.Jewett MAS, Fleshner N, Klotz LH, Nam RK, Trachtenberg J. Radical prostatectomy as treatment for prostate cancer. Canadian Medical Association Journal. 2003; 168(1):44-5. [PMID] [PMCID]
11.Pollack A, Zagars GK, Smith LG, Lee JJ, von Eschenbach AC, Antolak JA, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18(23):3904-11. [DOI:10.1200/JCO.2000.18.23.3904] [PMID]
12.Damber JE, Aus G. Prostate cancer. The Lancet. 2008; 371(9625):1710-21. [DOI:10.1016/S0140-6736(08)60729-1]
13.Kehinde EO, Mojiminiyi OA, Sheikh M, Al‐Awadi KA, Daar AS, Al‐Hunayan A, et al. Age‐specific reference levels of serum prostate‐ specific antigen and prostate volume in healthy Arab men. BJU International. 2005; 96(3):308-12. [DOI:10.1111/j.1464-410X.2005.05620.x] [PMID]
14.Yu M, Law NJ, Taylor JMG, Sandler HM. Joint longitudinal-survival-cure models and their application to prostate cancer. Statistica Sinica. 2004; 14:835-62. http://www3.stat.sinica.edu.tw/statistica/oldpdf/A14n310.pdf
15.Jackson C. Multi-state models for panel data: The msm package for R. Journal of Statistical Software. 2011; 38(8):1-28. [DOI:10.18637/jss.v038.i08]
16.Meira-Machado L, de Uña-Álvarez J, Cadarso-Suárez C, Andersen PK. Multi-state models for the analysis of time-to-event data. Statistical Methods in Medical Research. 2009; 18(2):195-222. [DOI:10.1177/0962280208092301] [PMID] [PMCID]
17.Galvin A, Helmer C, Coureau G, Amadeo B, Joly P, Sabathé C, et al. Determinants of cancer treatment and mortality in older cancer patients using a multi-state model: Results from a population-based study (the INCAPAC study). Cancer Epidemiology. 2018; 55:39-44. [DOI:10.1016/j.canep.2018.04.013] [PMID]
18.Ferrer L, Rondeau V, Dignam J, Pickles T, Jacqmin‐Gadda H, Proust‐Lima C. Joint modelling of longitudinal and multi‐state processes: Application to clinical progressions in prostate cancer. Statistics in Medicine. 2016; 35(22):3933-48. [DOI:10.1002/sim.6972] [PMID] [PMCID]
19.Beesley LJ, Morgan TM, Spratt DE, Singhal U, Feng FY, Furgal AC, et al. Individual and population comparisons of surgery and radiotherapy outcomes in prostate cancer using bayesian multistate models. JAMA Network Open. 2019; 2(2):e187765. [DOI:10.1001/jamanetworkopen.2018.7765] [PMID] [PMCID]