مقدمه 
فرآیند سالمندی در انسان، یک پدیده زیستی پیچیده است که با کاهش تدریجی عملکردهای فیزیولوژیکی و افت کیفیت زندگی همراه است. پیشرفت‌های چشمگیر در فناوری پزشکی به افزایش میانگین طول عمر انسان منجر شده‌اند، اما در کنار کاهش نرخ زادوولد، این مسئله موجب شتاب در روند سالمندی جمعیت شده است. براساس پیش‌بینی سازمان ملل متحد، تا سال 2050، از هر 6 نفر، 1 نفر در جهان بالای 65 سال خواهد بود و تعداد افراد بالای 80 سال، 3 برابر خواهد شد [1]. 
در میان نظریه‌های مربوط به فرآیند سالمندی، نظریه آسیب رادیکال‌های آزاد که نخستین بار توسط دنهام هارمن مطرح شد، تأکید دارد افزایش تولید این رادیکال‌ها که حاصل فرایندهای متابولیکی طبیعی و پاتولوژیک هستند، نقش مهمی در زوال سلولی ایفا می‌کند. افزایش این مولکول‌های ناپایدار می‌تواند به بافت‌های مختلف ازجمله سلول‌های بتای پانکراس و گیرنده‌های انسولینی آسیب برساند، مقاومت به انسولین ایجاد کند و با افزایش التهاب، زمینه را برای بروز دیابت نوع 2 فراهم آورد [2، 3]. دیابت نوع 2 یکی از بیماری‌های شایع مزمن در دوران سالمندی است. مطالعات مختلف نشان داده‌اند شیوع این بیماری در سالمندان بین 5 تا 8 درصد است، درحالی‌که در ایران این نرخ حدود 11 درصد گزارش شده است. 
فدراسیون بین‌المللی دیابت (IDF)، در سال 2010 حدود 285 میلیون نفر در جهان به دیابت نوع 2 مبتلا بودند و پیش‌بینی می‌شود این رقم تا سال 2030 به 438 میلیون نفر برسد [4]. دیابت به‌طور متوسط 2/5 تا 4/4 سال از طول عمر زنان و مردان می‌کاهد [5] و در سال 2021، حدود 6/7 میلیون مرگ در اثر دیابت یا عوارض آن رخ داده است که معادل 12/2 درصد از کل مرگ‌ومیر جهانی بوده است [6]. باتوجه‌به افزایش سریع جمعیت سالمندان، انتظار می‌رود بروز و شیوع دیابت نوع 2 در سال‌های آینده نیز افزایش یابد. ازاین‌رو، بررسی دقیق این پدیده و شناسایی عوامل مؤثر در آن، امری ضروری و راهبردی در حوزه بهداشت عمومی تلقی می‌شود.
ازسوی‌دیگر، شواهد نشان می‌دهد در تمامی گروه‌های سنی، زنان نسبت به مردان در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به دیابت قرار دارند [7]، این تفاوت جنسیتی ناشی از مجموعه‌ای از عوامل پیچیده بیولوژیکی، اجتماعی، فرهنگی و محیطی است. فاکتورهایی نظیر وراثت ژنتیکی، مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی، الگوهای تغذیه‌ای و سطح فعالیت بدنی، به‌صورت متفاوتی در دو جنس عمل کرده و می‌توانند بر خطر ابتلا و شدت عوارض دیابت تأثیرگذار باشند. مطالعات نشان داده‌اند زنان به‌طور میانگین نرخ بالاتری از ابتلا به دیابت نوع 2 دارند و اغلب دارای شاخص توده بدنی بالاتری هستند؛ مسئله‌ای که احتمالاً به تفاوت‌های هورمونی مرتبط با متابولیسم انرژی و ترکیب بدنی بازمی‌گردد [8]. 
باتوجه‌به تفاوت‌های بارز میان زنان و مردان در زمینه بروز و پیامدهای دیابت نوع 2، انجام پژوهش‌های هدفمند بر جمعیت زنان، به‌ویژه در دوران سالمندی، برای تدوین برنامه‌های پیشگیرانه مؤثرتر و طراحی مداخلات درمانی متناسب با ویژگی‌های جنسیتی، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.
یکی از عوارض شایع و ناتوان‌کننده دیابت، افزایش خطر ابتلا به بیماری‌های مزمن متعددی نظیر اختلالات قلبی‌عروقی، نورودژنراتیو و کلیوی است که با کاهش کیفیت زندگی و افزایش خطر مرگ زودرس همراه می‌باشد. دراین‌میان، بیماری کبد چرب غیرالکلی از شیوع بالایی در میان مبتلایان به دیابت نوع 2 برخوردار است، به‌طوری‌که بیش از 80 درصد این بیماران درجاتی از این بیماری را تجربه می‌کنند. در صورت عدم مداخله به‌موقع، بیماری کبد چرب غیرالکلی ممکن است به فیبروز، سیروز و درنهایت نارسایی کبد منتهی شود. ازاین‌رو، شناسایی زودهنگام این بیماری حائز اهمیت فراوان است و تحقیقات اخیر بر کشف نشانگرهای زیستی مؤثر متمرکز شده‌اند؛ چراکه پیش‌بینی دقیق خطر ابتلا، می‌تواند مسیر طراحی راهکارهای درمانی هدفمند و مؤثرتر را هموار سازد [9]. 
برای تشخیص کبد چرب غیرالکلی، روش‌های بالینی متعددی وجود دارد که اغلب با هزینه‌های قابل‌توجه و محدودیت دسترسی برای عموم افراد همراه هستند. در راستای ارتقای رویکردهای پیشگیرانه در مدیریت بیماری‌های کبدی، طی سال‌های اخیر، مجموعه‌ای از شاخص‌های نوین با قابلیت پیش‌بینی خطر ابتلا به این دسته از اختلالات، مورد توجه قرار گرفته‌اند. ازجمله این شاخص‌ها می‌توان به شاخص چربی کبد (FLI)، شاخص تجمع لیپید (LAP)، شاخص استئاتوز کبدی (HSI) و شاخص استئاتوز فرامینگهام (FSI) اشاره نمود. این شاخص‌ها، با هدف تسهیل شناسایی افراد در معرض خطر و اتخاذ مداخلات پیشگیرانه اولیه، هم در سطح فردی و هم در محیط‌های بالینی، طراحی و توسعه یافته‌اند [9].
ازسوی‌دیگر، افزایش فعالیت بدنی به‌طور مستقیم با بهبود تنظیم گلوکز خون و ارتقای حساسیت سلول‌ها به انسولین مرتبط است. پس از یک دوره فعالیت ورزشی حاد، پاسخ بافت‌های هدف انسولین ازجمله عضلات اسکلتی، کبد و هیپوتالاموس به این هورمون به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد [10]. کبد، به‌عنوان یکی از ارگان‌های اصلی در تنظیم هموستاز گلوکز، نقش حیاتی در حفظ سطوح قند خون طی فعالیت بدنی ایفا می‌کند. در پاسخ به افزایش برداشت گلوکز توسط عضلات فعال، این ارگان با فعال‌سازی دو مسیر متابولیکی کلیدی—گلیکوژنولیز (تجزیه گلیکوژن ذخیره‌شده) و گلوکونئوژنز (سنتز گلوکز از پیش‌سازهای غیرکربوهیدراتی)—غلظت گلوکز خون را در محدوده فیزیولوژیک حفظ می‌نماید. هماهنگی این دو فرایند، تأمین مداوم گلوکز برای عضلات را تضمین کرده و از بروز هیپوگلیسمی حین تمرین جلوگیری می‌کند [11]. 
یکی از ابعاد مهم در پژوهش‌های مرتبط با فعالیت بدنی، بررسی تأثیر زمان‌بندی تمرین بر پاسخ‌های متابولیکی و عملکردی بدن است. شواهد نشان می‌دهد به‌واسطه نوسانات چرخه‌ای ژن‌های ساعت زیستی در سلول‌ها، زمان انجام فعالیت ورزشی-به‌ویژه در دو فاز آغازین روز (روشنایی) و آغازین شب (تاریکی)-می‌تواند اثرات متفاوتی بر متابولیسم سلولی و ظرفیت فیزیولوژیک عملکرد ورزشی داشته باشد. این تفاوت‌ها عمدتاً ناشی از تغییرات روزانه در فعالیت مسیرهای متابولیک تحت تأثیر نور، الگوهای تغذیه‌ای و عملکرد سلولی هستند. عوامل بیرونی مؤثر بر تنظیم ریتم شبانه‌روزی، همچون نور، غذا و فعالیت بدنی، به‌عنوان «همگام‌سازهای زمانی» شناخته می‌شوند. ازاین‌رو، زمان‌بندی مناسب فعالیت ورزشی می‌تواند نقش تعیین‌کننده‌ای در بهینه‌سازی پاسخ‌های متابولیکی به تمرین ایفا کرده و کارایی مداخلات ورزشی را ارتقاء دهد [12]. یک مطالعه نشان می‌دهد ظرفیت تمرین هوازی در ساعات مختلف شبانه‌روز دچار نوسان بوده و در فاز آغازین تاریکی نسبت به فاز آغازین روشنایی تفاوت چشمگیری دارد [13].
علی‌رغم فواید شناخته‌شده فعالیت ورزشی، هنوز مشخص نیست آیا زمان مشخصی از شبانه‌روز برای انجام فعالیت ورزشی وجود دارد که بتواند تأثیرات فیزیولوژیک آن را بر بدن به حداکثر رسانده و بهینه‌سازی کند [12]. باتوجه‌به این‌که فعالیت بدنی به‌عنوان یک عامل استرس‌زای فیزیولوژیک نقش‌آفرینی می‌کند، نوسانات شبانه‌روزی در ریتم‌های پایه بدن می‌توانند بر پاسخ‌های ناشی از تمرین تأثیرگذار باشند. مطالعات متعددی که بر انسان و مدل‌های حیوانی صورت گرفته‌اند، نوسانات روزانه در متغیرهای فیزیولوژیکی نظیر قدرت عضلانی، ظرفیت اکسیداتیو، و شاخص‌های متابولیک را گزارش کرده‌اند. به‌طور مشخص، داده‌های پژوهشی مکرراً حاکی از افزایش قدرت عضلات اسکلتی و اوج‌گیری ظرفیت اکسیداتیو در فاز تاریکی نسبت به فاز روشنایی هستند. افزون‌برآن، سطوح پایه‌ای هورمون‌های سیستمیک و متابولیت‌ها نیز در طی یک چرخه ۲۴ ساعته دچار نوسان می‌شوند، هرچند پیامدهای دقیق این تغییرات بر عملکرد تمرینی هنوز به‌طور کامل روشن نشده است [14].
 باتوجه‌به شواهد فزاینده مبنی بر تأثیر زمان‌بندی فعالیت ورزشی بر پیامدهای فیزیولوژیک، و در نظر گرفتن نقش بنیادین تنظیمات متابولیکی در مدیریت دیابت نوع 2 ـ به‌ویژه در جمعیت سالمندانـ این مطالعه با هدف پاسخ به دو پرسش محوری طراحی گردیده است: 
نخست، «آیا اجرای یک برنامه ساختارمند تمرینات هوازی قادر است به‌طور معناداری شاخص‌های مرتبط با کبد چرب غیرالکلی، شامل FLI، LAP، HSI و FSI را در زنان سالمند مبتلا به دیابت نوع2 بهبود بخشد؟»
 دوم، «در صورت اثبات اثربخشی مداخله، کدام بازه زمانی شبانه‌روزی ـ فاز روشنایی یا تاریکی ـ اثربخشی بیشتری در بهبود این شاخص‌ها دارد؟»
 بر‌این‌اساس، هدف نهایی پژوهش حاضر، بررسی اثرات زمان‌مندی تمرینات هوازی در دو فاز شبانه‌روزی بر پروفایل بیوشیمیایی مرتبط با کبد چرب غیرالکلی در زنان سالمند مبتلا به دیابت نوع 2 می‌باشد.

روش مطالعه 
شرکت‌کنندگان 
پژوهش حاضر از نوع آزمایشی و از نوع طراحی، گروه کنترل غیرمعادل با پیش‌آزمون و پس‌آزمون همراه با گروه کنترل و ازلحاظ هدف از نوع تحقیقات کاربردی و توسعه‌ای است که به شیوه آزمایشگاهی انجام شد. جامعه‌ آماری شـامل کلیـه‌ زنـان مبتلا بـه دیابت نوع 2 با سن 60-65 سال ساکن استان چهارمحال‌وبختیاری بودند کـه در مراکز خدمات جامع سلامت شهری شهرستان کیار پرونــده‌ پزشــکی داشتند (جدول شماره 1). 


افراد نمونه براساس معیارهای ورود همچون: تشخیص دیابت نوع 2 توسط پزشک،HBA1C≥6/5 درصد، قند خون ناشتا≥ 126میلی‌گرم بر دسی‌لیتر (7میلی‌مول بر لیتر)، مصرف داروی خوراکی دیابت، عدم ابتلا به کبد چرب به استناد سونوگرافی و پیشینه پزشکی و بی‌تحرک (عدم فعالیت ورزشی منظم و مستمر به‌مدت 6 ماه قبل از شروع تمرینات ورزشی) فراخوان شدند. 
معیارهای خروج از مطالعه عبارت‌اند از وجود آسیب‌دیدگی یا ناتوانی که مانع از انجام برنامه‌های ورزشی شود، ابتلا به اختلالات عصبی تأثیرگذار بر حرکت یا عملکرد شناختی، ناتوانی در ارائه رضایت‌نامه آگاهانه، ابتلا به بیماری‌های اسکلتی-عضلانی که توانایی مشارکت در فعالیت‌های ورزشی را محدود می‌کند، وجود شرایط التهابی حاد یا مزمن نظیر آرتریت روماتوئید یا لوپوس، نارسایی قلبی پیشرفته در کلاس III یا IV براساس طبقه‌بندی انجمن قلب نیویورک و غیبت بیش از 3 جلسه در جلسات ورزشی درکل دوران مطالعه.
 با در نظر گرفتن سطح معنی‌داری 0/05، توان آزمون 80 درصد و باتوجه‌به متغیر پاسخ اصلی FLI و برآورد انحراف‌معیار 14=S و باتوجه‌به مطالعه قبلی [9] تعداد 15 نفر در هر گروه بررسی می‌شوند. به‌منظور تخصیص تصادفی بین گروه‌ها از روش تخصیص تصادفی ساده و جدول اعداد تصادفی که با کامپیوتر محاسبه شد کمک گرفته شد. بنابراین، 45 نفر انتخاب شدند و بـه‌طور تصـادفی در دو گـروه تمـرینی صبح و عصر (هر گروه 15 نفر) و یک گروه کنترل (15 نفر) قرار گرفتند. 
همه آزمودنی‌هـا قبـل از ورود بـه مطالعـه، فـرم رضایت‌نامه کتبی و همکاری در تحقیق را تکمیـل کردند. قبـل و بعد از دوره تمرینی، از تمام شرکت‌کنندگان آزمون‌های تن‌سنجی و آزمایش خون گرفته شد. در حین اجرای طرح سه نفر ریزش وجود داشت که به‌ترتیب از گروه تمرین صبح 1 نفر به‌دلیل مشکلات کلیوی، تمرین عصر 1 نفر به‌دلیل جراحی چشم و کنترل هم 1 نفر به‌دلیل مهاجرت را شامل شد (تصویر شماره 1).

نحوه تنظیم برنامه مداخله 
گروه‌های تمرینی در 2 ساعت متمایز از روز تمرین کردند؛ برای تعیین زمان تمرین روز، از پژوهش ساتو و همکاران [12] استفاده شد، بدین صورت که زمان شروع روشنایی ساعت 6 صبح (ZT0) و زمان شروع تاریکی ساعت ۶ عصر (ZT12) درنظر گرفته شد و زمان تمرین 3 ساعت پس از شروع روشنایی در ساعت 9 صبح (ZT3) و 3 ساعت پس از شروع تاریکی یعنی در ساعت 9 شب (ZT15) در سالن ورزشی ادراه ورزش و جوانان، در نظر گرفته شد [12]. گروه تمرینی هوازی به‌مدت 12 هفته و 3 جلسه در هفته (36جلسه)، به تمرین در هوای سالن 25 تا 26 درجه سانتی‌گراد پرداختند. جلسات تمرین توسط مربی ورزش دارای مدرک معتبر که آموزش‌های لازم درخصوص نحوه اجرای طرح را دریافت نمودند، اداره شد. قبل از شروع تمرین و 48 ساعت بعد از آخرین جلسه تمرینی قد، وزن، شاخص توده بدن (BMI)، محیط دور کمر (WC)، محیط دور باسن، نسبت کمر به باسن (WHR)، درصد چربی آزمودنی‌ها، فشار خون (گروه‌های تمرین و کنترل) اندازه‌گیری شد. 

متغیرها و نحوه سنجش آن‌ها
اطلاعات مربوط به قد، محیط دور کمر و دور باسن آزمودنی‌ها با استفاده از متر نواری اندازه‌گیری شد. اندازه‌گیری وزن افراد نیز با لباس سبک، بدون کفش و با ترازوی دیجیتال مدل سکا (ساخت کشور آلمان) صورت گرفت و اندازه دور کمر از بالای ناف و در قسمت گودی کمر آن‌ها اندازه‌گیری شد، شاخص توده بدن از تقسیم وزن برحسب کیلوگرم به مجذور قد برحسب متر محاسبه خواهد شد [15]. برای محاسبه درصد چربی بدن، ابتدا ضخامت چربی زیر پوستی سه نقطه‌ای سه سربازو، روی ران و فوق خاصره آزمودنی‌ها با استفاده از کالیپر (بیس لاین ساخت کشور آمریکا) اندازه‌گیری شد و سپس با استفاده از فرمول درصد چربی بدن محاسبه شد؛ همچنین ضخامت چربی هر نقطه سه مرتبه و به‌صورت چرخشی اندازه‌گیری شد [9].
همچنین نمونه‌های خون (10سی‌سی) از ورید بازویی و در حالت نشسته 24 ساعت قبل از آغاز پروتکل و 48 ساعت پس از آخرین جلسه پس از 12 ساعت حالت ناشتایی گرفته شد. گلوکز ناشتا با استفاده از کیت پارس آزمون (Iran, Tehran, Azmoon Pars)، به روش گلوکز اکسیداز (Hitachi®, model 704, 902 made in Japan) اندازه‌گیری شد. غلظت انسولین سرم به روش الایزا (reader microplate) محاسبه می‌شود. مقاومت به انسولین از طریق فرمول شماره 1 محاسبه شد.

1. HOMA-IR: انسولین ناشتا (μU/mL) × گلوکز ناشتا (mmol/L) / 22/5 [14].
در آزمایشگاه مرجع سطح سرمی فاکتورهای آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، تری‌گلیسرید (TG)، لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، کلسترول تام (TC)، قند خون ناشتا (FBS) با استفاده از کیت تشخیصی دلتا درمان اندازه‌گیری و گزارش شد. سطح فاکتور HbA1C با استفاده از کیت تشخیصی اندازه‌گیری شد. به‌منظور ارزیابی محتوای چربی کبدی از طریق سونوگرافی، افراد حاضر در پژوهش به کلینیک رادیولوژی و سونوگرافی مرجع در مرکز استان معرفی شدند و در آن مرکز با دقت قابل‌قبولی ارزیابی به عمل آمد. شاخص‌های چربی کبد (FLI)، محصول تجمعی چربی (LAP)، شاخص استئاتوز کبدی (HSI) و شاخص استئاتوز فرامینگهام (FSI) از طریق فرمول‌های شماره 2، 3، 4، 5 و 6 محاسبه گردید:




6. FSI=7/981+[0/011 ×سن (سال)]–[0/146×جنس (زن=1,مرد=0)]+[0/173×BMI(kg/m2)]+[0/007× تریگلیسیرید (mg/dL)]+[0/593 ×فشارخون (دارد=1, ندارد=0)] +[0/789×دیابت (دارد=1,ندارد=0)]+[1/1 ×ALT/AST نسبت ≥ 1/33 دارد) =1, ندارد= 0)]. [19 ،18 ،17].
از دستگاه فشارسنج جهت گرفتن فشار خون و از دستگاه کنترل قند خون جهت کنترل قند خون آزمودنی‌ها قبل، حین و بعد از هر جلسه تمرین زنان سالمند مبتلا به دیابت 60 تا 65 سال استفاده گردید. 

پروتکل تمرینی
برنامه تمرین هوازی در دو نوبت صبح و عصر و به‌مدت 12 هفته، هفته‌ای 3 جلسه، به‌مدت 50 دقیقه در روزهای غیرمتوالی اجرا شد. پیش از آغاز پروتکل تمرینی در جلسه پیش‌آزمون متغیرهای پژوهش در حالت پایه اندازه‌گیری گردید. برنامه ورزشی آزمودنی‌ها به شرح زیر انجام گردید: 

مرحله گرم کردن
 این مرحله در ابتدا شامل 11 تمرین کششی پویا در 2 ست به‌مدت 15 تا 20 ثانیه در هر وضعیت بود. 

مرحله تمرینات اختصاصی
 برنامه تمرین هوازی شامل40 دقیقه ورزش‌های هوازی به شکل پیاده‌روی سریع (دویدن آهسته) بود. شدت این تمرینات متوسط (ضربان قلب پایه به اضافه 60-70 درصد ضربان قلب ذخیره) بود. در ابتدا تمرینات با شدت متوسط به میزان 50 درصد ضربان قلب ذخیره به اضافه ضربان قلب پایه شروع شد و براساس اصل اضافه بار بعد از 4 هفته به 70 درصد ضربان قلب ذخیره به اضافه ضربان قلب پایه رسید. ضربان قلب بیشینه از فرمول 220 منهای سن محاسبه شد. شدت تمرین با استفاده از ضربان سنج پولار کنترل می‌شد. 

مرحله سرد کردن
 سرد کردن در پایان همه تمرین‌ها به‌مدت 10 دقیقه شامل 8 دقیقه راه رفتن آهسته و سپس 2 دقیقه حرکات کششی ایستا بود [20].
باتوجه‌به سالمند بودن گروه‌های مطالعه و محدودیت در توانایی‌های آنان فعالیت ورزشی از نوع ایمن پیاده‌روی انتخاب گردیده است. شرکت در مطالعه داوطلبانه بود. کسب رضایت آگاهانه از سالمندان صورت گرفت و امکان انصراف افراد نمونه از ادامه مطالعه وجود داشت. در طول انجام طرح هزینه انجام کلیه آزمایشات وتکرار آن‌ها، هزینه سالن و مربی بر عهده مجری طرح بود. 

تجزیه‌وتحلیل داده‌ها
در آمار توصیفی از میانگین و انحراف‌معیار استفاده شده است. در بخش آمار استنباطی جهت بررسی توزیع طبیعی داده‌ها از آزمون شاپیرو ویلک و جهت بررسی همگنی واریانس‌های بین‌گروهی از آزمون لون استفاده شده است. همچنین، جهت بررسی تفاوت‌های بین‌گروهی با کنترل اثرات پیش‌آزمون از آزمون آنالیز کوواریانس استفاده شد و جهت بررسی تفاوت‌های درون گروهی از پیش‌آزمون تا پس‌آزمون از آزمون تی همبسته استفاده شده است. در صورت معنی‌داری آزمون‌های آنالیز کوواریانس از آزمون تعقیبی بنفرونی استفاده شده است. کلیه آزمون‌های آماری با استفاده از نرم‌افزار SPSS نسخه 25 و در سطح معنی‌داری 0/05≥P انجام شده است. جهت ترسیم نمودارها از نرم‌افزار Graph Pad PRISM نسخه 9 استفاده شده است

یافته‌ها
جدول شماره 2 ویژگی‌های متابولیکی شرکت‌کنندگان در سه گروه مطالعه (کنترل، تمرین صبح، تمرین عصر) را قبل و بعد از مداخله نشان می‌دهد؛ میانگین شاخص‌های پیکرسنجی آزمودنی‌های گروه‌های تمرین و کنترل قبل و پس از 12 هفته مداخله ورزشی در جدول شماره 3 آمده است.






همچنین نتایج آزمون بین‌گروهی نشان‌دهنده‌ تفاوت معنی‌دار بین‌گروهی در کلیه شاخص‌های موردمطالعه (0/05≥P) به غیر از سن و قد و نسبت دور کمر به لگن (0/05≤P) بود. مقایسه‌های بین‌گروهی نشان‌دهنده‌ تفاوت معنی‌دار گروه‌های تمرین صبح و عصر نسبت به گروه کنترل در کلیه شاخص‌ها بود (0/05>P). تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های تمرین در صبح و عصر تنها در شاخص‌های تری‌گلیسیرید و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) مشاهده شد (0/05≥P) و در سایر شاخص‌ها تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های صبح و عصر مشاهده نشد (0/05≤P). نتایج آزمون لون جهت بررسی همگنی واریانس‌های بین‌گروهی برای شاخص‌های موردمطالعه در جدول شماره 4 نشان داده شده است.


باتوجه‌به نتایج جدول شماره 4 واریانس‌های بین‌گروهی برای شاخص‌های مورد مطالعه همگن است (0/05≤P).
باتوجه‌به نتایج در تصویر شماره 2-a تفاوت معنی‌دار بین‌گروهی به دنبال آزمون آنالیز کوواریانس در میانگین سطح شاخص FLI بین گروه‌های تمرین مشاهده شد (0/001≥P).

 

آزمون تعقیبی نشان داد هر دو گروه تمرین هوازی در صبح (0/001≥P) و فاز تاریکی (0/001≥P) کاهش معنی‌داری در میانگین سطح شاخص FLI در مقایسه با گروه کنترل داشتند. عدم تفاوت معنی‌دار بین گروه‌های تمرین صبح و فاز تاریکی در پژوهش مشاهده شد. همچنین، نتایج درون گروهی نشان‌دهنده کاهش معنی‌دار میانگین سطح شاخص FLI در گروه‌های تمرین هوازی در صبح (0/001=P) و فاز تاریکی (0/001=P) از پیش‌آزمون تا پس‌آزمون داشت. تغییر معنی‌داری در گروه کنترل مشاهده نشد (0/121=P). 
همچنین تفاوت معنی‌دار بین‌گروهی به دنبال آزمون آنالیز کوواریانس در میانگین سطح شاخص HSI بین گروه‌های تمرین مشاهده شد (0/001≥P). آزمون تعقیبی نشان داد هر دو گروه تمرین هوازی در صبح (0/001≥P) و فاز تاریکی (0/001≥P) کاهش معنی‌داری در میانگین سطح شاخص HSI در مقایسه با گروه کنترل داشتند. عدم تفاوت معنی‌دار بین گروه‌های تمرین صبح و فاز تاریکی در پژوهش مشاهده شد. 
همچنین، نتایج درون گروهی نشان‌دهنده کاهش معنی‌دار میانگین سطح شاخص HSI در گروه‌های تمرین هوازی در صبح (0/001=P) و فاز تاریکی (0/001=P) از پیش‌آزمون تا پس‌آزمون و عدم تفاوت معنی‌دار در گروه کنترل بود (0/157=P) (تصویر شماره 2-b).
باتوجه‌به نتایج تفاوت معنی‌دار بین‌گروهی به دنبال آزمون آنالیز کوواریانس در میانگین سطح شاخص LAP بین گروه‌های تمرین مشاهده شد (0/001≥P). آزمون تعقیبی نشان داد هر دو گروه تمرین هوازی در فاز روشنایی (0/001≥P) و فاز تاریکی (0/001≥P) کاهش معنی‌داری در میانگین سطح شاخص LAP در مقایسه با گروه کنترل داشتند. همچنین کاهش معنی‌داری در میانگین سطح شاخص LAP در گروه تمرین هوازی فاز تاریکی نسبت به گروه تمرین هوازی فاز روشنایی مشاهده شد (0/030=P). همچنین، نتایج درون گروهی نشان‌دهنده کاهش معنی‌دار میانگین سطح شاخص LAP در گروه‌های تمرین هوازی در فاز روشنایی (0/001=P) و فاز تاریکی (0/001=P) از پیش‌آزمون تا پس‌آزمون و افزایش معنی‌دار در گروه کنترل بود (0/002=P) (تصویر شماره 2-c).
تفاوت معنی‌دار بین‌گروهی به دنبال آزمون آنالیز کوواریانس در میانگین سطح شاخص FSI بین گروه‌های تمرین مشاهده شد (0/001≥P). آزمون تعقیبی نشان داد هر دو گروه تمرین هوازی در فاز روشنایی (0/001≥P) و فاز تاریکی (0/001≥P) کاهش معنی‌داری در میانگین سطح شاخص FSI در مقایسه با گروه کنترل داشتند. عدم تفاوت معنی‌دار بین گروه‌های تمرین فاز روشنایی و فاز تاریکی در پژوهش مشاهده شد. همچنین، نتایج درون‌گروهی نشان‌دهنده کاهش معنی‌دار میانگین سطح شاخص FSI در گروه‌های تمرین هوازی در فاز روشنایی (0/001=P) و فاز تاریکی (0/001=P) از پیش‌آزمون تا پس‌آزمون و عدم تفاوت معنی‌دار در گروه کنترل بود (0/998=P) (تصویر شماره 2-d).

بحث
هدف این مطالعه، ارزیابی تأثیر زمان‌بندی تمرینات هوازی (در فاز روشنایی و فاز تاریکی چرخه شبانه‌روزی) بر شاخص‌های بیوشیمیایی مرتبط با کبد چرب غیرالکلی در زنان سالمند مبتلا به دیابت نوع 2 بوده است. نتایج پژوهش حاضر نشان داد تمرین هوازی چه در فاز روشنایی و چه در فاز تاریکی باعث کاهش نشانگرهای کبد چرب غیرالکلی کبدی مانند FLI، HSI، LAP و FSI در مقایسه با گروه کنترل شده است. هرچند تنها شاخص LAP بین تمرین در فاز روشنایی و تاریکی تفاوت وجود داشت. یافته‌ها حاکی از آن است که مداخلات ورزشی هوازی می‌توانند به‌عنوان یک راهکار غیردارویی مؤثر، در ارتقای عملکرد کبد در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ایفای نقش نمایند. 
نتایج پژوهش حاضر با نتایج بنی‌طالبی و همکاران [9]، و الکسیس کورت و همکاران [21]، جربر و همکاران [22] و بالدوچی و همکاران [23] همسو است. نتایج حاصل از این پژوهش نشان داد فعالیت بدنی به‌عنوان یک مداخله درمانی مؤثر، به کاهش در شاخص‌های کبد چرب LAP و FLI منجر می‌شود. باتوجه‌به اینکه شاخص‌های LAP و FLI از ترکیب پارامترهای پیکرسنجی و بیوشیمیایی نظیر محیط دور کمر و سطح تری‌گلیسیرید محاسبه می‌گردند، کاهش مشاهده‌شده در این شاخص‌ها پس از مداخله ورزشی، می‌تواند به مکانیسم‌های فیزیولوژیکی متعددی نسبت داده شود. این مکانیسم‌ها شامل کاهش بافت چربی احشایی، بهبود حساسیت به انسولین، کاهش سطوح تری‌گلیسیرید و نشانگرهای التهابی و بهبود پروفایل لیپیدی می‌باشند. به‌عبارت‌دیگر، فعالیت بدنی با تأثیر بر عوامل خطر کلیدی مرتبط با کبد چرب غیرالکلی، به بهبود وضعیت متابولیک و کاهش تجمع چربی در کبد منجر می‌شود [24].
 این نتایج با مطالعات پیشین که ارتباط مثبت بین فعالیت بدنی و بهبود شاخص‌های مرتبط با کبد چرب را نشان داده‌اند، همخوانی دارد [25، 26]. شواهد موجود نشان می‌دهد فعالیت بدنی منظم، از طریق مکانیسم‌های متعددی ازجمله افزایش حساسیت به انسولین، تعدیل مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی مرتبط با متابولیسم گلوکز و لیپید، و کاهش استرس اکسیداتیو، به بهبود عملکرد کبد کمک می‌کند. به‌طور خاص، افزایش حساسیت به انسولین ناشی از فعالیت بدنی، موجب کاهش مقاومت به انسولین در سلول‌های کبدی شده و درنتیجه، تنظیم بهتر متابولیسم گلوکز و کاهش تجمع چربی در کبد را به دنبال دارد [27].
علاوه‌براین، فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ سلولی مانند مسیر AMPK (پروتئین کیناز فعال‌شده با AMP) و مسیرهای مرتبط با نیتریک اکسید، نقش مهمی در بهبود عملکرد میتوکندری و کاهش التهاب در کبد ایفا می‌کند [28]. همچنین، فعالیت بدنی با افزایش تولید آنتی‌اکسیدان‌ها و کاهش تولید رادیکال‌های آزاد، به کاهش استرس اکسیداتیو و محافظت از سلول‌های کبدی در برابر آسیب‌های ناشی از آن کمک می‌کند. درمجموع، این مکانیسم‌ها، با همکاری هم، به بهبود عملکرد کبد و کاهش خطر ابتلا به بیماری‌های کبدی مرتبط با سبک زندگی کم‌تحرک منجر می‌شوند. کاهش مشاهده‌شده در سطوح لیپیدهای سرم، به‌ویژه تری‌گلیسیرید، پس از اجرای پروتکل تمرینی در این مطالعه، می‌تواند ناشی از افزایش برداشت و مصرف این ترکیبات توسط کبد باشد. این فرایند به کاهش دسترسی تری‌گلیسیرید در گردش خون سیستمیک منجر می‌گردد [29]. باتوجه‌به اهمیت FLI به‌عنوان یک نشانگر کلیدی بیماری کبد چرب، نتایج این پژوهش بر اهمیت تجویز فعالیت بدنی به‌عنوان بخشی از برنامه‌های درمانی برای بیماران مبتلا به این بیماری تأکید می‌کند.
همچنین یافته‌های پژوهش حاضر نشان‌دهنده کاهش در شاخص FSL و HSI پس از مداخله ورزشی در گروه‌های مطالعه بود. این نتیجه با یافته‌های مطالعات پیشین مبنی بر ارتباط بین فعالیت بدنی و بهبود عوامل گلیسمی و سلامت متابولیک همسو است [30، 31]. کاهش شاخص HSI را می‌توان به چندین مکانیسم مرتبط با فعالیت بدنی نسبت داد. شاخص HSI یک شاخص مهم برای ارزیابی خطر ابتلا به بیماری کبد چرب غیرالکلی است. این شاخص براساس ترکیبی از پارامترهای بیوشیمیایی و پیکرسنجی شامل سطوح آنزیم‌های آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، جنسیت، شاخص توده بدن و وضعیت دیابت ملیتوس محاسبه می‌شود. 
افراد با مقادیر HSI بالاتر از 36، براساس معیارهای تعیین‌شده، در معرض خطر ابتلا به کبد چرب غیرالکلی در نظر گرفته می‌شوند. این آستانه، حساسیت و ویژگی قابل‌قبولی را در تشخیص این بیماری نشان می‌دهد [30]. کاهش آنزیم‌های کبدی و وزن بدن می‌تواند به کاهش HSI منجر شود [32]. کاهش وزن به‌عنوان عاملی کلیدی با تغییرات مهم پاتوفیزیولوژیکی ازجمله افزایش حساسیت به انسولین، کاهش تجمع اسیدهای چرب در کبد و کاهش التهاب همراه است. بهبود آنزیم‌های کبدی ALT و AST پس از فعالیت ورزشی، از طریق مکانیسم‌هایی همچون افزایش حساسیت به انسولین و اکسیداسیون چربی‌های کبدی اتفاق می‌افتد که باعث کاهش فعالیت آنزیم‌های لیپوژنیک و کاهش چربی کبد می‌شود. آدیپونکتین، به‌عنوان یکی از مهم‌ترین آدیپوکاین‌های مترشحه از بافت چربی، نقش کلیدی در بهبود اکسیداسیون لیپیدها و افزایش حساسیت به انسولین ایفا می‌کند [32، 33]. 
این هورمون با افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب در سلول‌های کبدی، تجمع چربی را کاهش داده و عملکرد کبد را بهبود می‌بخشد. همچنین، حساسیت به انسولین، تعادل انرژی و چربی‌های در گردش نیز تحت تأثیر تغییرات در چربی کبد پس از فعالیت ورزشی قرار می‌گیرند. تأثیرات مثبت فعالیت ورزشی بر ALT و AST به میزان کاهش وزن وابسته است. بنابراین، کاهش وزن ناشی از فعالیت ورزشی، نه‌تنها عملکرد کبد در بیماران مبتلا به کبد چرب غیرالکلی را بهبود می‌بخشد، بلکه با افزایش حساسیت به انسولین، کاهش التهاب و بهبود متابولیسم چربی، به کاهش نشانگرهای متابولیکی مرتبط با این بیماری کمک می‌کند [32]. فعالیت بدنی منظم، به‌ویژه تمرینات هوازی با شدت متوسط تا بالا، با کاهش معنادار توده چربی احشایی همراه است [34، 35]. 
بافت چربی احشایی، از طریق القای مقاومت به انسولین و ایجاد التهاب مزمن سیستمیک، نقش مهمی در پاتوژنز کبد چرب غیرالکلی ایفا می‌کند. کاهش حجم این بافت، از طریق مکانیسم‌های مختلف به بهبود عملکرد متابولیک کبد و کاهش نشانگرهای زیستی مرتبط با آسیب کبدی منجر می‌شود. به‌طور خاص، کاهش چربی احشایی می‌تواند حساسیت به انسولین را افزایش، التهاب را کاهش و درنتیجه، تجمع چربی در سلول‌های کبدی (هپاتوسیت‌ها) را کاهش دهد. این امر، به‌نوبه‌خود به بهبود شاخص‌های عملکردی کبد مانند آنزیم‌های ترانس‌آمیناز (ALT و AST) و شاخص‌های تصویربرداری مرتبط با استئاتوز کبدی منجر می‌شود [36]. باوجوداین، یافته‌های پژوهش حاضر درخصوص تأثیر زمان تمرین هوازی بر شاخص‌های کبد چرب، در برخی جنبه‌ها با نتایج مطالعات وودوریس و همکاران و بنی طالبی و همکاران ناهمسو هست [29، 37]. این ناسازگاری‌ها ممکن است ناشی از تفاوت در پارامترهایی نظیر شدت و مدت‌زمان مداخله ورزشی، و نیز خصوصیات جمعیت‌شناختی و بالینی جمعیت نمونه باشد.
به‌علاوه، در پژوهش حاضر، کاهش قابل‌توجهی در شاخص HOMA-IR در گروه‌هایی که به‌مدت 12 هفته تحت برنامه تمرین ورزشی هوازی قرار داشتند، مشاهده شد نشان‌دهنده کاهش مقاومت به انسولین است که یکی از مکانیسم‌های کلیدی کاهش بیماری کبد چرب غیرالکلی محسوب می‌شود. مقاومت انسولین در بافت‌های محیطی مانند عضلات و چربی به افزایش لیپولیز و آزادسازی اسیدهای چرب آزاد منجر می‌شود که به کبد منتقل شده و متابولیسم آن را مختل می‌کند. فعالیت ورزشی با بهبود مقاومت انسولین و افزایش حساسیت به انسولین می‌تواند جریان اسیدهای چرب آزاد به کبد را کاهش دهد و تجمع چربی در آن را کم کند. همچنین، فعالیت ورزشی با افزایش فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی و کاهش استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های التهابی در کبد، از پیشرفت کبد چرب غیرالکلی به فیبروز و التهاب جلوگیری می‌کند. علاوه‌براین، عضلات اسکلتی به‌عنوان اندام‌های غدد درون‌ریز در پاسخ به فعالیت ورزشی، میوکین‌هایی آزاد می‌کنند که با سایر اندام‌ها مانند کبد و چربی از طریق هپاتوکین‌ها و آدیپوکین‌ها تعامل دارند و به بهبود هموستاز گلوکز و چربی کمک می‌کنند [38]. 
از دیگر نتایج مهم این پژوهش این بود که تمرین هوازی در عصر تأثیر بیشتری بر شاخص LAP نسبت به تمرین هوازی در صبح داشت. تمرین در فاز تاریکی (عصر) به بهبود حساسیت به انسولین و کاهش کبد چرب غیرالکلی به چندین دلیل کلیدی منجر می‌شود.
 اولاً، این نوع فعالیت ورزشی ممکن است با ریتم‌های شبانه‌روزی بدن هماهنگ‌تر باشد و به‌این‌ترتیب پاسخ‌های متابولیک بهینه‌تری ایجاد کند که به افزایش حساسیت به انسولین و بهبود مدیریت قند خون کمک می‌کند. 
ثانیاً، انجام فعالیت ورزشی در عصر باعث کاهش ترشح تری‌گلیسیرید لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم می‌شود که به کاهش سطح تری‌گلیسیرید در پلاسما و بهبود پروفایل چربی منجر می‌گردد. همچنین، فعالیت ورزشی شبانه به‌طور خاص به بهبود پروفایل گلوکز در خون کمک کرده و از تجمع چربی در کبد جلوگیری می‌کند. تأثیرات مثبت هورمونی ناشی از فعالیت ورزشی در عصر نیز بر افزایش حساسیت به انسولین تأثیرگذار است که برای متابولیسم چربی و کنترل قند خون حیاتی است.
 درنهایت، تمرینات ورزشی در عصر به کاهش متابولیت‌های مضر مانند اسفنگومیلیلین و سرامیدها که نقش مهمی در مقاومت به انسولین و بروز اختلالات متابولیک دارند، کمک می‌کند. این عوامل به‌طور مجموعی باعث بهبود متابولیسم و کاهش خطر ابتلا به کبد چرب غیرالکلی می‌شوند [39، 40].

نتیجه‌گیری نهایی
 به‌طور خلاصه، نتایج پژوهش حاضر نشان می‌دهد تمرینات هوازی در هر دو فاز روشنایی و تاریکی به‌طور معناداری نشانگرهای کبد چرب غیرالکلی را کاهش می‌دهد و به بهبود عملکرد کبد در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 کمک می‌کند. اگرچه تنها شاخص LAP تفاوت معناداری بین فازهای روشنایی و تاریکی نشان داد، کاهش قابل‌توجه شاخص‌هایFSL،FLI ، HSI و LAP پس از تمرین، بر تأثیر مثبت فعالیت بدنی بر سلامت کبد تأکید می‌کند. یافته‌های این مطالعه همچنین نشان می‌دهد تمرین در عصر تأثیر بیشتری بر کاهش شاخص LAP و بهبود حساسیت به انسولین دارد. این یافته‌ها مؤید آن است که فعالیت بدنی منظم می‌تواند به‌عنوان یک مداخله غیردارویی مؤثر در بهبود عملکرد کبد در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نقش ایفا کند.
برای پژوهش‌های آینده، پیشنهاد می‌شود مطالعات طولانی‌مدت با هدف بررسی پایداری اثرات فعالیت ورزشی بر کبد و مقاومت به انسولین انجام شود و این نتایج با دیگر مداخلات درمانی مقایسه گردد تا رویکردهای مؤثرتری برای درمان بیماری کبد چرب غیرالکلی توسعه یابد. همچنین، اندازه‌گیری سایتوکاین‌های التهابی و شاخص‌های استرس اکسیداتیو می‌تواند به شناسایی دقیق‌تر مکانیسم‌های اثر فعالیت ورزشی هوازی بر بهبود عملکرد کبد و کاهش التهاب کمک کند.
از محدودیت‌های اصلی این پژوهش این بود که عوامل فردی نظیر تفاوت‌های ژنتیکی، ویژگی‌های روان‌شناختی و شرایط اقتصادی و خانوادگی آزمودنی‌ها، خارج از کنترل محققان بود. همچنین، امکان پایش دقیق الگوی تغذیه و وضعیت خواب آزمودنی‌ها در طول مطالعه وجود نداشت. علاوه‌براین، تعداد نسبتاً کم نمونه موردمطالعه و همچنین طول کوتاه‌مدت مداخله، امکان تعمیم گسترده یافته‌ها و ارزیابی اثرات بلندمدت نتایج را محدود می‌سازد.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه در کمیته اخلاق در پژوهش دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد با شناسه اخلاق (IR.SSU.SPH.REC.1403.093) و در مرکز ثبت کارآزمایی‌های بالینی ایران با شناسه (IRCT:20181212041935N1) ثبت شده است.

حامی مالی
این مقاله برگرفته از پایان‌نامه کارشناسی ارشد زهرا حیدری خراجی، دانشجوی کارشناسی ارشد رشته سلامت سالمندی، گروه سالمندی، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد، ایران می‌باشد و هیچ‌گونه کمک مالی از سازمانی‌های دولتی، خصوصی و غیرانتفاعی دریافت نکرده است.

مشارکت نویسندگان
مفهوم‌سازی، روش‌شناسی، تحقیق و بررسی، نگارش پیش‌نویس اصلی: زهرا حیدری خراجی؛ نظارت، اعتبارسنجی، روش‌شناس، ویراستاری و بازبینی، مدیریت پروژه: فاطمه صفری؛ تحقیق و بررسی، تحلیل داده‌ها، روش‌شناسی، نگارش پیش‌نویس، نهایی‌سازی نوشته: زهرا همتی فارسانی؛ تحقیق و  بررسی، گردآوری داده‌ها، بصری‌سازی: شهرزاد حبیبی قهفرخ؛ تحلیل آماری، اعتبارسنجی، ویراستاری و بازبینی: حسین فلاح‌زاده.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
از تمامی شرکت‌کنندگان در این مطالعه، به خاطر مشارکت ارزشمند و تعهدشان به روند پژوهش، از حمایت و راهنمایی همکاران و اساتید محترم که تخصص و بینش آن‌ها در تکمیل موفقیت‌آمیز این پروژه مؤثر بود، قدردانی می‌شود. 
 

References

1. Cai Y, Song W, Li J, Jing Y, Liang C, Zhang L, et al. The landscape of aging. Science China Life Sciences. 2022; 65(12):2354-454. [DOI:10.1007/s11427-022-2161-3] [PMID]
2. Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxidants & Redox Signaling. 2013; 19(12):1420-45. [DOI:10.1089/ars.2012.5148] [PMID]
3. Halim M, Halim A. The effects of inflammation, aging and oxidative stress on the pathogenesis of diabetes mellitus (type 2 diabetes). Diabetes & metabolic syndrome: Clinical research & reviews. Diabetes & Metabolic Syndrome. 2019; 13(2):1165-72. [DOI:10.1016/j.dsx.2019.01.040] [PMID]
4. Bahram ME, Afroundeh R, Pourvaghar M, Seify F, Katebi L. The effect of mulberry leaf extract supplementation and combined exercises on lipocalin-2, interleukin 1 beta levels and diabetes-related metabolic parameters in elderly patients with type 2 diabetes. Journal of Sport Biosciences. 2022; 14(3):31-49. [DOI:10.22059/jsb.2022.343764.1536]
5. Shakeri N, Eskandari F, Hajsheikholeslami F, Momenan A, Azizi F. Life expectancy of tehranian elderly and its attributable risk factors-the tehran lipid and glucose study (1998-2011). Iranian Journal of Epidemiology. 2014; 9(3):9-16. [Link]
6. Satman I, Bayirlioglu S, Okumus F, Erturk N, Yemenici M, Cinemre S, et al. Estimates and forecasts on the burden of prediabetes and diabetes in adult and elderly population in Turkiye. European Journal of Epidemiology. 2023; 38(3):313-23. [DOI:10.1007/s10654-022-00960-8] [PMID]
7. Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in older adults. Diabetes Care. 2012; 35(12):2650. [DOI:10.2337/dc12-1801] [PMID]
8. Ciarambino T, Crispino P, Leto G, Mastrolorenzo E, Para O, Giordano M. Influence of gender in diabetes mellitus and its complication. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(16):8850. [DOI:10.3390/ijms23168850] [PMID]
9. Banitalebi E, Mardaniyan Ghahfarrokhi M, Faramarzi M, Nasiri S. The effect of 10 weeks of sprint interval training on new non-alcoholic fatty liver markers in overweight middle-aged women with type 2 diabetes: A clinical trial. Journal of Rafsanjan University of Medical Sciences. 2018; 17(6):495-510. [Link]
10. Lima AF, Ropelle ER, Pauli JR, Cintra DE, Frederico MJ, Pinho RA, et al. Acute exercise reduces insulin resistance-induced TRB3 expression and amelioration of the hepatic production of glucose in the liver of diabetic mice. Journal of Cellular Physiology. 2009; 221(1):92-7. [DOI:10.1002/jcp.21833] [PMID]
11. Knudsen JG, Biensø RS, Hassing HA, Jakobsen AH, Pilegaard H. Exercise-induced regulation of key factors in substrate choice and gluconeogenesis in mouse liver. Molecular and Cellular Biochemistry. 2015; 403(1):209-17. [DOI:10.1007/s11010-015-2351-0] [PMID]
12. Sato S, Basse AL, Schönke M, Chen S, Samad M, Altıntaş A, et al. Time of exercise specifies the impact on muscle metabolic pathways and systemic energy homeostasis. Cell Metabolism. 2019; 30(1):92-110. e4. [DOI:10.1016/j.cmet.2019.03.013] [PMID]
13. Mancilla R, Brouwers B, Schrauwen-Hinderling VB, Hesselink MK, Hoeks J, Schrauwen P. Exercise training elicits superior metabolic effects when performed in the afternoon compared to morning in metabolically compromised humans. Physiological Reports. 2021; 8(24):e14669. [DOI:10.14814/phy2.14669] [PMID]
14. Wolff CA, Esser KA. Exercise timing and circadian rhythms. Current Opinion in Physiology. 2019; 10:64-9. [DOI:10.1016/j.cophys.2019.04.020] [PMID]
15. Banitalebi E, Mardanpour Shahrekordi Z, Kazemi AR, Bagheri L, Amani Shalamzari S, Faramarzi M. Comparing the Effects of Eight Weeks of Combined Training (Endurance and Resistance) in Different Orders on Inflammatory Factors and Adipokines Among Elderly Females. Women’s Health Bulletin. 2016; 3(2):1-10. [DOI:10.17795/whb-30990]
16. Lim J, Kim J, Koo SH, Kwon GC. Comparison of triglyceride glucose index, and related parameters to predict insulin resistance in Korean adults: An analysis of the 2007-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey. Plos One. 2019; 14(3):e0212963. [DOI:10.1371/journal.pone.0212963] [PMID]
17. Chiang JK, Koo M. Lipid accumulation product: A simple and accurate index for predicting metabolic syndrome in Taiwanese people aged 50 and over. BMC Cardiovascular Disorders. 2012; 12(1):1-6. [DOI:10.1186/1471-2261-12-78] [PMID]
18. Teimouri N, Nayeri H. [Evaluation of multiple-scoring system for non-alcoholic fatty liver patients based on CK18 levels, lipid profile and liver enzymes (Persian)]. Feyz. 2017; 21(1):57-65. [Link]
19. Nemati R, Banitalebi E, Rahimi M. [The comparison of traditional and cluster resistance band training on hepato-metabolic indices and physical performance of elderly woman (Persian)]. Journal of Gerontology. 2020; 5(2):50-60. [Link]
20. Cassilhas RC, De Sousa RAL, Caxa L, Viana V, Meeusen R, Goncalves FL, et al. Indoor aerobic exercise reduces exposure to pollution, improves cognitive function, and enhances BDNF levels in the elderly. Air Quality, Atmosphere & Health. 2022; 15(1):35-45. [DOI:10.1007/s11869-021-01083-x]
21. Couret A, King JA, Pereira B, Couteix D, Obert P, Vinet A, et al. Effect of different modalities of exercise on Fatty Liver Index in patients with metabolic syndrome: the RESOLVE randomized trial. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 2024:102461. [DOI:10.1016/j.clinre.2024.102461] [PMID]
22. Gerber L, Otgonsuren M, Mishra A, Escheik C, Birerdinc A, Stepanova M, et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: A population-based study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012; 36(8):772-81. [DOI:10.1111/apt.12038] [PMID]
23. Balducci S, Cardelli P, Pugliese L, D'Errico V, Haxhi J, Alessi E, et al. Volume-dependent effect of supervised exercise training on fatty liver and visceral adiposity index in subjects with type 2 diabetes The Italian Diabetes Ex/ercise Study (IDES). Diabetes research and clinical practice. 2015; 109(2):355-63. [DOI:10.1016/j.diabres.2015.05.033] [PMID]
24. Kaneva AM, Bojko ER. Fatty liver index (FLI): More than a marker of hepatic steatosis. Journal of Physiology and Biochemistry. 2024; 80(1):11-26. [DOI:10.1007/s13105-023-00991-z] [PMID]
25. Huerta-Uribe N, Ramirez-Velez R, Izquierdo M, Garcia-Hermoso A. Association between physical activity, sedentary behavior and physical fitness and glycated hemoglobin in youth with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Sports Medicine. 2023; 53(1):111-23. [DOI:10.1007/s40279-022-01741-9] [PMID]
26. Stine JG, Long MT, Corey KE, Sallis RE, Allen AM, Armstrong MJ, et al. American college of sports medicine (ACSM) International multidisciplinary roundtable report on physical activity and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology Communications. 2023; 7(4):e0108. [DOI:10.1097/HC9.0000000000000108]
27. Małkowska P. Positive effects of physical activity on insulin signaling. Current Issues in Molecular Biology. 2024; 46(6):5467-87. [DOI:10.3390/cimb46060327] [PMID]
28. Herzig S, Shaw RJ. AMPK: Guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018; 19(2):121-35. [DOI:10.1038/nrm.2017.95] [PMID]
29. Voudouris D, Horianopoulou M, Apostolopoulou Z, Chryssanthopoulos C, Bardopoulou M, Maridaki M, et al. The effects of a short-term combined exercise program on liver steatosis indices and the lipidemic and glycemic profile in NAFLD individuals: A pilot study. Metabolites. 2023; 13(10):1074. [DOI:10.3390/metabo13101074] [PMID]
30. Park Y, Sinn DH, Kim K, Gwak GY. Associations of physical activity domains and muscle strength exercise with non-alcoholic fatty liver disease: A nation-wide cohort study. Scientific Reports. 2023; 13(1):4724. [DOI:10.1038/s41598-023-31686-6] [PMID]
31. Haxhi J, Vitale M, Mattia L, Giuliani C, Sacchetti M, Orlando G, et al. Effect of sustained decreases in sedentary time and increases in physical activity on liver enzymes and indices in type 2 diabetes. Frontiers in Endocrinology. 2024; 15:1393859. [DOI:10.3389/fendo.2024.1393859] [PMID]
32. Hejazi K, Hackett D. Effect of exercise on liver function and insulin resistance markers in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(8):3011. [DOI:10.3390/jcm12083011] [PMID]
33. Oh S, Tsujimoto T, Kim B, Uchida F, Suzuki H, Iizumi S, et al. Weight-loss-independent benefits of exercise on liver steatosis and stiffness in Japanese men with NAFLD. JHEP Reports. 2021; 3(3):100253. [DOI:10.1016/j.jhepr.2021.100253] [PMID]
34. Kazeminasab F, Kerchi AB, Behzadnejad N, Belyani S, Rosenkranz SK, Bagheri R, et al. The effects of exercise interventions on ectopic and subcutaneous fat in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Journal of Clinical Medicine. 2024; 13(17). [DOI:10.3390/jcm13175005] [PMID]
35. Maillard F, Pereira B, Boisseau N. Effect of high-intensity interval training on total, abdominal and visceral fat mass: a meta-analysis. Sports Medicine. 2018; 48:269-88. [DOI:10.1007/s40279-017-0807-y]
36. Dongiovanni P, Stender S, Pietrelli A, Mancina R, Cespiati A, Petta S, et al. Causal relationship of hepatic fat with liver damage and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver. Journal of Internal Medicine. 2018; 283(4):356-70. [DOI:10.1111/joim.12719] [PMID]
37. Banitalebi E, Faramarzi M, Nasiri S. Effect of a 10-week combined exercise training on new fatty liver markers in women with type 2 diabetes. SSU_Journals. 2018; 26(3):200-14. [DOI:10.3233/IES-172195]
38. Wang Z, Sun T, Yu J, Li S, Gong L, Zhang Y. FGF21: A sharp weapon in the process of exercise to improve NAFLD. Frontiers in Bioscience-Landmark. 2023; 28(12):351. [DOI:10.31083/j.fbl2812351] [PMID]
39. Moholdt T, Parr EB, Devlin BL, Debik J, Giskeødegård G, Hawley JA. The effect of morning vs evening exercise training on glycaemic control and serum metabolites in overweight/obese men: A randomised trial. Diabetologia. 2021; 64(9):2061-76. [DOI:10.1007/s00125-021-05477-5] [PMID]
40. Moholdt T, Parr EB, Devlin BL, Giskeødegård GF, Hawley JA. Effect of high-fat diet and morning or evening exercise on lipoprotein subfraction profiles: Secondary analysis of a randomised trial. Scientific Reports. 2023; 13(1):4008. [DOI:10.1038/s41598-023-31082-0] [PMID]