دوره 17، شماره 2 - ( تابستان 1401 )
جلد 17 شماره 2 صفحات 217-202 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Asadollahidehkordi B, Biglariyan A, Osareh S, Vahedi M. Investigating the Effect of Longitudinal Biomarkers on Hemodialysis Elderly Survival: A Single Central Study. Salmand: Iranian Journal of Ageing 2022; 17 (2) :202-217
URL: http://salmandj.uswr.ac.ir/article-1-2035-fa.html
URL: http://salmandj.uswr.ac.ir/article-1-2035-fa.html
اسداللهی دهکردی بهنوش، بیگلریان اکبر، عصاره شهرزاد، واحدی محسن. بررسی اثر مارکرهای طولی بر بقای سالمندان دیالیزی: یک مطالعه تک مرکزی. سالمند: مجله سالمندی ایران. 1401; 17 (2) :202-217
بهنوش اسداللهی دهکردی1 
، اکبر بیگلریان1 ، شهرزاد عصاره2 ، محسن واحدی 
3
، اکبر بیگلریان1 ، شهرزاد عصاره2 ، محسن واحدی 3
1- گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده سلامت اجتماعی، دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی، تهران، ایران.
2- دانشکده پزشکی، بیمارستان هاشمی نژاد (بخش همودیالیز)، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران.
3- گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده سلامت اجتماعی، دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی، تهران، ایران. ، mohsenvahedi540@gmail.com
2- دانشکده پزشکی، بیمارستان هاشمی نژاد (بخش همودیالیز)، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران.
3- گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده سلامت اجتماعی، دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی، تهران، ایران. ، mohsenvahedi540@gmail.com
واژه‌های کلیدی: همودیالیز، مدل دومرحلهای، مدل بقا، مدل طولی چندمتغیره، کراتنین، کلسیم، فسفر، پاراتورمون، سالمند
متن کامل [PDF 6959 kb]
(1456 دریافت)
| چکیده (HTML) (3410 مشاهده)
.jpg)
.jpg)
References
متن کامل: (1355 مشاهده)
مقدمه
همودیالیز برای اولین‌بار در دهه 1960 میلادی به‌صورت یک درمان عملی برای نارسایی کلیه معرفی شد. تا به امروز درمان با این شیوه کارآمدتر شده و عوارض جانبی آن به حداقل رسیده است. آمارهای موجود در ایران رشد چشمگیر نارسایی مزمن کلیه را در سال‌های اخیر نشان می‌دهد. با وجود تلاش‌های فراوانی که برای پیشگیری از نارسایی مزمن کلیه صورت گرفته است، تعداد بیماران سالمند در کشور در حال افزایش است [1]. نارسایی مزمن کلیه یکی از بیماری‌های شایع در ایران و جهان به شمار می‌آید. به‌طور کلی این بیماری در جوامعی که دارای شاخص بهداشتی بالایی هستند، به‌دلیل افزایش طول عمر شایع است [2].
همودیالیز فرآیندی است که طی آن خون از بدن بیمار مبتلا به نارسایی کلیه خارج می‌شود و پس از تصفیه شدن در دستگاه دیالیز به بدن بازگردانده می‌شود. دستگاه دیالیز یا کلیه مصنوعی، ماشینی است که می‌تواند مواد زائد را از خون جدا کند یا مواد لازم را به آن بیافزاید. دستگاه دیالیز با انجام این عمل تعادل اسید، باز، مقدار آب و مواد محلول موجود در بدن را کنترل می‌کند. همودیالیز روش درمانی غالب در بسیاری از بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مرحله نهایی محسوب می‌شود [3].
همودیالیز، میزان بقای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی را بهبود می‌بخشد، اما کیفیت زندگی بیماران سالمند مبتلا به این بیماری کاهش می‌یابد [4]. افراد مسن بیشتر مستعد از بین رفتن عملکرد کلیه هستند که به‌تدریج اتفاق می‌افتد [5]. امروزه نیازمند توجه روز افزون به بیماران سالمندی که تحت درمان همودیالیز قرار دارند، هستیم. بنابراین لازم است مبانی ابتدایی مراقبت از این بیماران به‌خوبی برقرار شود تا علاوه بر داشتن تمام ویژگی‌های فیزیولوژیکی ناشی از روند طبیعی پیری، تحت درمان همودیالیز قرار گیرند [5].
علی‌رغم پیشرفت‌های رخ‌داده در سال‌های اخیر که منجر به کارآمدتر شدن ماشین‌های دیالیز شدند و درنتیجه بهره‌گیری از این فرآیند ترویج بیشتری پیدا کرده است، اما همچنان همودیالیز به‌عنوان یک درمان پیچیده شناخته می‌شود که استفاده از آن نیاز به کار گروهی گسترده دارد. روند این درمان شامل متخصص کلیه، پرستار دیالیز، تکنسین دیالیز، متخصص تغذیه، مددکار اجتماعی و البته نیازمند همکاری فرد بیمار و اعضای خانواده‌اش هم است [3].
نارسایی مزمن کلیوی یک اصطلاح عمومی است که برای اختلالات مختلفی که ساختار و عملکرد کلیه را تحت‌تأثیر قرار می‌دهند، به‌کار می‌رود. اما بروز این بیماری در اغلب کشورها بیش از 200 مورد در هریک میلیون نفر در سال می‌باشد [6]. مطالعات حاصل از بررسی بقای بیماران دیالیزی در بین کشورها از جمله ژاپن و کشورهای اروپایی، نشانگر دستیابی بهتر بقای بیماران می‌باشد [7]. شیوع بیماری کلیوی مرحله نهایی با یک بارِ مالی زیاد در جامعه در حال افزایش است [8]. سابقه بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یک فنوتیپ پیری زودرس از سیستم ایمنی بدن را نشان می‌دهد که اخیراً به‌عنوان یک عامل مهم برای افزایش خطر ابتلا به عوارض مختلف مورد توجه است [9].
آمارهای موجود در کشور، رشد چشمگیر نارسایی مزمن کلیه را در سال‌های اخیر نشان می‌دهد. با وجود تلاش‌های فراوانی که برای پیشگیری از نارسایی مزمن کلیه شده است، تعداد این بیماران در کشور رو به افزایش است [1]. آمار دقیقی از تعداد مبتلایان به نارسایی کلیه در ایران موجود نیست، اما مطالعات نشان می‌دهند از هریک میلیون ایرانی، 75 نفر دچار نارسایی کلیه هستند و تنها در سال 1395، 5 هزار نفر به جمع 24 هزار بیمار دیالیزی افزوده شده است که متأسفانه، بیش از 90 درصد مبتلایان از بیماری خود خبر ندارند [10].
در اروپا میانگین بروز سالانه بیماری کلیوی مرحله نهایی، 171 نفر در هریک میلیون نفر [11] و در ایالات متحده، 4/373 نفر در هریک میلیون نفر است [12]. بروز بیماری کلیوی مرحله نهایی در ایران از 38/5 نفر در یک میلیون در سال 1998 به 49/9 در سال 2000 و پس از آن به حدود 75 در یک میلیون در سال 2017 رسیده است [10، 13]. میزان شیوع نارسایی کلیه در جهان، سالیانه حدود 8 درصد افزایش می‌یابد [14]. درمان‌های جایگزینی برای کلیه می‌تواند یک درمان دائمی برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی فراهم کند. با این حال، با وجود پیشرفت در پیوند کلیه، دیالیز هنوز هم یکی از اصلی‌ترین روش‌های مراقبت و بقا برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی است. حدود 70 درصد از بیماران تحت درمان همودیالیز قرار دارند [15, 16, 17]. در مطالعه حقیقی و همکاران گزارش شده است که در ایران، 53/7 از بیماران بیماری کلیوی مرحله نهایی از روش همودیالیز به‌عنوان روش درمانی خود استفاده می‌کنند. دیالیز صفاقی بسیار نادر است (<1٪) و همودیالیز خانگی انجام نشده است [18].
هدف متداول در اینگونه مطالعات بررسی اثر درمان یا فرایندهای نشانگرهای زیستی بر بقا است. الگوی تغییر در نشانگرهای زیستی یا ارتباط بین زمان نتیجه (پیامد) نهایی با مشخصات طولی هم می‌تواند مورد توجه باشد. برای تحلیل اینگونه مطالعات می‌توان فرایند اندازه‌گیری‌شده در طول زمان را با مدل‌های داده‌های طولی و زمان تا وقوع حادثه را با مدل‌های بقا مدل‌بندی و تحلیل کرد. گرچه مدل‌بندی به‌صورت جداگانه ارتباط بین این دو مؤلفه را درنظر نمی‌گیرد [19].
در مطالعات زیست پزشکی، پزشکان اغلب اندازه‌گیری‌های مکرر را در طول زمان اندازه‌گیری می‌کنند و همچنین به زمان بهبودی، بازگشت بیماری یا مرگومیر علاقه‌مند هستند. این اندازه‌های مکرر که با عنوان نشانگرهای طولی نیز شناخته می‌شوند، می‌توانند با داده‌های بقا در ارتباط باشند. در برخی مطالعات، اطلاعاتی درباره پیشامدهای زمان تا وقوع حادثه همراه با اندازه‌های طولی از یک نشانگر بیماری جمع‌آوری می‌شود. بررسی جداگانه داده‌های طولی و بقا نمی‌تواند وابستگی این دو نوع متغیر را در مدل لحاظ کند [20].
سنجش صحیح ارتباط بین یک نشانگر طولی و بقا نیازمند استفاده از تکنیک‌های مناسب رگرسیونی است. رویکرد مدل‌سازی مشترک داده‌های طولی و بقا برای بررسی اینگونه ارتباطات توسعه یافته است. این روش‌ها در سال‌های اخیر توجه زیادی را به خود جلب کردند [21, 22]. مدل‌های مشترک بر اساس محاسبه درست‌نمایی مشترک داده‌های طولی و داده‌های بقا در چارچوب‌های مختلف برای محاسبه توزیع‌های شرطی هستند. برای مثال، چارچوب اثرات تصادفی مشترک باتوجه‌به توزیع‌های شرطی، براساس برآورد هم‌زمان از داده‌های طولی و بقا از طریق ترکیب اثرات تصادفی مشترک به دست می‌آید [23].
با این حال، بسیاری از مطالعات زیست پزشکی، نتایج طولی چندگانه را جمع‌آوری می‌کنند و ساختار همبستگی بین این نشانگرهای چندگانه از بیمار مشابه باید مورد توجه قرار گیرد. در مطالعه مورد نظر، انواع مختلفی از اطلاعات در مورد بیمار و وضعیت سلامت آنها در طول برنامه همودیالیز در بخش نفرولوژی بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران جمع‌آوری شده است. در اولین بازدید، مشخصات پایه‌ای بیماران مانند سن و جنس ثبت شد. طی درمان، بیماران با کنترل‌های منظم نظارت می‌شوند که در آن چندین پارامتر بالینی جمع‌آوری شده است. بنابراین داده‌های بیماران همودیالیزی دو نوع نتایج مختلف را ارائه می‌دهند:
1. نتایج طولی که به‌وسیله پارامترهای بالینی در چندین نقطه زمان اندازه‌گیری می‌شوند.
2. نتایج بقا که تشکیل‌شده توسط زمان پیگیری تا زمان وقوع رخداد مورد نظر است.
اباس ستار و همکاران، مدل‌سازی مشترک داده‌های طولی و بقا را با استفاده از متغیر کمکی به‌عنوان محدودیت در تشخیص توسعه دادند [24]. گولر و همکاران از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های چندمتغیره طولی و بقا استفاده کردند که متغیر طولی به‌عنوان متغیر وابسته به زمان درنظر گرفته شده بود [25]. دانلی و همکاران به منظور استفاده از رویکرد دو مرحله‌ای برای تجزیهوتحلیل داده‌های طولی و بقای افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، از توزیع فاز نوعی کاکسی که نوع خاصی از مدل مارکوف است، استفاده کردند [26]. بریلمن و همکاران در مورد تغییرات در شاخص توده بدنی و میزان مرگ ومیر و پیوند در بیماران همودیالیز با یک رویکرد کلاس پنهان در مدل‌سازی مشترک مورد بررسی قرار دادند [27]. کتیا ماف و همکاران، مدل‌های مشترک با خروجی طولی چندگانه و یک خروجی از زمان به رویداد: یک رویکرد اصلاح شده دو مرحله ای را مورد بررسی قرار دادند [28].
برای این مهم، رویکردی مبتنی بر مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های طولی و بقای چندمتغیره استفاده شده است که این امکان را می‌دهد تا چنین ساختارهای پیچیده‌ای مورد مطالعه و بررسی قرار گیرند. مدل چندمتغیره‌ای مورد استفاده در این مطالعه، علاوه بر اینکه نشان‌دهنده نتایج معتبر در مقایسه با مدل‌هایی که هر نشانگر طولی با بقا به‌طور جداگانه مورد برسی قرار گرفته است، می‌باشد؛ همچنین بینش‌های جدیدی را درزمینه تحقیقات نفرولوژی مطرح می‌کند.
هدف از این پژوهش مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقا-طولی در بیماران سالمند مبتلا به همودیالیز است. پیامد مرگ به‌عنوان پیامد اصلی بقا و کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتینین به عنوان متغیرهای طولی در این مطالعه درنظر گرفته شد. همچنین بررسی امکان وجود ارتباط بین شاخص‌های مختلف زیستی (کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتینین) و بقای بیماران نیز مورد توجه می‌باشد.
روش مطالعه
این پژوهش یک مطالعه کاربردی از نوع مطالعات هم‌گروهی تاریخی می‌باشد. جامعه پژوهش شامل بیماران همودیالیزی بالای 60 سال مراجعه‌کننده به بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران است که نمونه پژوهشی ما به‌صورت تمام شماری شامل 395 نفر از بیماران بالای 60 سال بستری در بخش همودیالیز بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران از ابتدای سال 1383 تا ابتدای 1398 بود.
داده‌های پایه شامل جنس، سن، وضعیت تأهل، میزان تحصیلات، شغل، سابقه مصرف سیگار، علت بیماری کلیوی، بیماری‌های قلبی‌عروقی، وزن، سن تشخیص بیماری، سن شروع دیالیز، تعداد دفعات دیالیز در هفته، سابقه دیابت، کراتنین، کلسیم، فسفات و پاراتورمون متغیرهای حاضر در این مطالعه می‌باشند. کراتینین ، فسفات ، کلسیم و پاراتورمون تا زمانی که اطلاعات در پرونده بیمار موجود بود، به‌عنوان متغیرهای طولی و مرگومیر به‌عنوان پاسخ بقا درنظر گرفته شدند.
جامعه پژوهش شامل بیماران همودیالیزی بالای 60 سال مراجعه‌کننده به بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران است که نمونه پژوهشی ما به‌صورت تمام شماری شامل 395 نفر از بیماران بالای 60 سال بستری در بخش همودیالیز بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران از ابتدای سال 1383 تا ابتدای 1398 بود. معیار ورود به مطالعه سن بالای 60 سال و تکمیل بودن پرونده آنها بود و برای مواردی که انتقال به مراکز دیگر، تغییر روش دیالیز، پیوند کلیه یا بهبود عملکرد کلیه داشتند، حذف شدند. همچنین عوامل اصلی شامل سن، جنس، ناتوانی در راه رفتن، دیابت تیپ دو داشتن بررسی شدند. تعداد 395 بیمار در نرم‌افزار R نسخه 3. 4 .3 و RStudio نسخه 2 . 5 . 3 و SAS نسخه 4 . 9 در دو مرحله طولی و بقا مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. همچنین از پکیج‌های lattice, nlme, ggbiplot ،survival ،devtools ، plyr، scales در نرم‌افزار R استفاده شد. رخداد مرگ به‌عنوان رویداد تحلیل بقا و اندازه‌های مکرر کراتینین و پاراتورمون و فسفات و کلسیم به‌عنوان داده‌های طولی مطالعه درنظر گرفته شد. نتایج بر اساس مقایسه منفی دو لگاریتم درست‌نمایی و کمترین مقدار آن بررسی و مدل با ساختار مورد نظر انتخاب شد.
تجزیهوتحلیل داده‌ها
در این پژوهش از مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقاء-طولی در بیماران مبتلا به همودیالیز استفاده شده است[25]. در مرحله اول، از یک مدل آمیخته چندمتغیره برای تمامی نشانگرهای طولی در چارچوب اثرات تصادفی استفاده می‌شود. با این حال، به شرط وجود تعداد زیاد نشانگر طولی، رویکرد مدل‌سازی جفتی مورد استفاده قرار می‌گیرد که در آن تمام جفت‌های ممکن مدل‌های دوحالته-آمیخته برازش دارند و در مرحله آخر ترکیب شدند. رویکرد جفتی شامل مدل‌سازی طولی دو طرفه به‌طور مستقل برای هر جفت است و این مدل‌ها با تعیین یک توزیع مشترک برای اثرات تصادفی آنها پیوند می‌یابد. در مرحله دوم، از مدل رگرسیون خطرات متناسب کاکس منطبق بر هر نشانگر طولی با ساختارهای متفاوت ارتباطی که شامل ساختارهای پیش‌بینی اثرات تصادفی در زمان t، مقدار صحیح مشاهده نشده در زمان t، شیب‌های وابسته به زمان در زمان t و اثر تجمعی هستند، استفاده می شود.
داده‌های آزمایشگاهی شامل اندازه‌گیری‌های مکرر متغیرهای کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتنین به مدت 15 سال پیگیری شدند. نتایج بر اساس مقایسه لگ لاکلیهود بررسی شد که کدام مدل بهتری است و تحلیل داده‌ها در نرم‌افزار آماری R نسخه 3. 4 .3 و همچنین از پکیج‌های lattice, nlme, ggbiplot ،survival ،devtools ، plyr، scales در نرم‌افزار R استفاده شد و از نرم‌افزار SAS نسخه 4 . 9 استفاده شد. مقادیر احتمال کمتر از 0/05 معنادار درنظر گرفته شدند.
یافته‌ها
میانگین و انحراف معیار و درصد برای خلاصه‌سازی داده‌ها استفاده شده است (جدول شماره 1).
.jpg)
اطلاعات پایه و کلینیکی 395 بیمار سالمند مورد بررسی قرار گرفت که دوره پیگیری بیماران 15 سال بود و با بهره‌گیری از مدل دومرحلهای، به تعیین عوامل مؤثر بر رخداد مرگ پرداخته شد. مشخصات جمعیت‌شناختی بیماران سالمند همودیالیزی بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران به تفکیک وقوع رخداد و یا سانسورشدگی در جدول شماره 1 خلاصه شدند. میانگین سنی افراد 70/41 با انحراف معیار 6/11 سال است. تعداد 249 (63 درصد) نفر از بیماران مرد و 88/4 افراد متأهل می‌باشند.
منحنی تغییرات کلی هریک از متغیرهای طولی مورد مطالعه در تصویر شماره 1 نشان داده شده است که با استفاده از روش هموار‌سازی اسپلاین برای دو گروه کسانی که می‌میرند (رخداد) و سایر افراد (سانسور) استفاده شده است.
همودیالیز برای اولین‌بار در دهه 1960 میلادی به‌صورت یک درمان عملی برای نارسایی کلیه معرفی شد. تا به امروز درمان با این شیوه کارآمدتر شده و عوارض جانبی آن به حداقل رسیده است. آمارهای موجود در ایران رشد چشمگیر نارسایی مزمن کلیه را در سال‌های اخیر نشان می‌دهد. با وجود تلاش‌های فراوانی که برای پیشگیری از نارسایی مزمن کلیه صورت گرفته است، تعداد بیماران سالمند در کشور در حال افزایش است [1]. نارسایی مزمن کلیه یکی از بیماری‌های شایع در ایران و جهان به شمار می‌آید. به‌طور کلی این بیماری در جوامعی که دارای شاخص بهداشتی بالایی هستند، به‌دلیل افزایش طول عمر شایع است [2].
همودیالیز فرآیندی است که طی آن خون از بدن بیمار مبتلا به نارسایی کلیه خارج می‌شود و پس از تصفیه شدن در دستگاه دیالیز به بدن بازگردانده می‌شود. دستگاه دیالیز یا کلیه مصنوعی، ماشینی است که می‌تواند مواد زائد را از خون جدا کند یا مواد لازم را به آن بیافزاید. دستگاه دیالیز با انجام این عمل تعادل اسید، باز، مقدار آب و مواد محلول موجود در بدن را کنترل می‌کند. همودیالیز روش درمانی غالب در بسیاری از بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مرحله نهایی محسوب می‌شود [3].
همودیالیز، میزان بقای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی را بهبود می‌بخشد، اما کیفیت زندگی بیماران سالمند مبتلا به این بیماری کاهش می‌یابد [4]. افراد مسن بیشتر مستعد از بین رفتن عملکرد کلیه هستند که به‌تدریج اتفاق می‌افتد [5]. امروزه نیازمند توجه روز افزون به بیماران سالمندی که تحت درمان همودیالیز قرار دارند، هستیم. بنابراین لازم است مبانی ابتدایی مراقبت از این بیماران به‌خوبی برقرار شود تا علاوه بر داشتن تمام ویژگی‌های فیزیولوژیکی ناشی از روند طبیعی پیری، تحت درمان همودیالیز قرار گیرند [5].
علی‌رغم پیشرفت‌های رخ‌داده در سال‌های اخیر که منجر به کارآمدتر شدن ماشین‌های دیالیز شدند و درنتیجه بهره‌گیری از این فرآیند ترویج بیشتری پیدا کرده است، اما همچنان همودیالیز به‌عنوان یک درمان پیچیده شناخته می‌شود که استفاده از آن نیاز به کار گروهی گسترده دارد. روند این درمان شامل متخصص کلیه، پرستار دیالیز، تکنسین دیالیز، متخصص تغذیه، مددکار اجتماعی و البته نیازمند همکاری فرد بیمار و اعضای خانواده‌اش هم است [3].
نارسایی مزمن کلیوی یک اصطلاح عمومی است که برای اختلالات مختلفی که ساختار و عملکرد کلیه را تحت‌تأثیر قرار می‌دهند، به‌کار می‌رود. اما بروز این بیماری در اغلب کشورها بیش از 200 مورد در هریک میلیون نفر در سال می‌باشد [6]. مطالعات حاصل از بررسی بقای بیماران دیالیزی در بین کشورها از جمله ژاپن و کشورهای اروپایی، نشانگر دستیابی بهتر بقای بیماران می‌باشد [7]. شیوع بیماری کلیوی مرحله نهایی با یک بارِ مالی زیاد در جامعه در حال افزایش است [8]. سابقه بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یک فنوتیپ پیری زودرس از سیستم ایمنی بدن را نشان می‌دهد که اخیراً به‌عنوان یک عامل مهم برای افزایش خطر ابتلا به عوارض مختلف مورد توجه است [9].
آمارهای موجود در کشور، رشد چشمگیر نارسایی مزمن کلیه را در سال‌های اخیر نشان می‌دهد. با وجود تلاش‌های فراوانی که برای پیشگیری از نارسایی مزمن کلیه شده است، تعداد این بیماران در کشور رو به افزایش است [1]. آمار دقیقی از تعداد مبتلایان به نارسایی کلیه در ایران موجود نیست، اما مطالعات نشان می‌دهند از هریک میلیون ایرانی، 75 نفر دچار نارسایی کلیه هستند و تنها در سال 1395، 5 هزار نفر به جمع 24 هزار بیمار دیالیزی افزوده شده است که متأسفانه، بیش از 90 درصد مبتلایان از بیماری خود خبر ندارند [10].
در اروپا میانگین بروز سالانه بیماری کلیوی مرحله نهایی، 171 نفر در هریک میلیون نفر [11] و در ایالات متحده، 4/373 نفر در هریک میلیون نفر است [12]. بروز بیماری کلیوی مرحله نهایی در ایران از 38/5 نفر در یک میلیون در سال 1998 به 49/9 در سال 2000 و پس از آن به حدود 75 در یک میلیون در سال 2017 رسیده است [10، 13]. میزان شیوع نارسایی کلیه در جهان، سالیانه حدود 8 درصد افزایش می‌یابد [14]. درمان‌های جایگزینی برای کلیه می‌تواند یک درمان دائمی برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی فراهم کند. با این حال، با وجود پیشرفت در پیوند کلیه، دیالیز هنوز هم یکی از اصلی‌ترین روش‌های مراقبت و بقا برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی است. حدود 70 درصد از بیماران تحت درمان همودیالیز قرار دارند [15, 16, 17]. در مطالعه حقیقی و همکاران گزارش شده است که در ایران، 53/7 از بیماران بیماری کلیوی مرحله نهایی از روش همودیالیز به‌عنوان روش درمانی خود استفاده می‌کنند. دیالیز صفاقی بسیار نادر است (<1٪) و همودیالیز خانگی انجام نشده است [18].
هدف متداول در اینگونه مطالعات بررسی اثر درمان یا فرایندهای نشانگرهای زیستی بر بقا است. الگوی تغییر در نشانگرهای زیستی یا ارتباط بین زمان نتیجه (پیامد) نهایی با مشخصات طولی هم می‌تواند مورد توجه باشد. برای تحلیل اینگونه مطالعات می‌توان فرایند اندازه‌گیری‌شده در طول زمان را با مدل‌های داده‌های طولی و زمان تا وقوع حادثه را با مدل‌های بقا مدل‌بندی و تحلیل کرد. گرچه مدل‌بندی به‌صورت جداگانه ارتباط بین این دو مؤلفه را درنظر نمی‌گیرد [19].
در مطالعات زیست پزشکی، پزشکان اغلب اندازه‌گیری‌های مکرر را در طول زمان اندازه‌گیری می‌کنند و همچنین به زمان بهبودی، بازگشت بیماری یا مرگومیر علاقه‌مند هستند. این اندازه‌های مکرر که با عنوان نشانگرهای طولی نیز شناخته می‌شوند، می‌توانند با داده‌های بقا در ارتباط باشند. در برخی مطالعات، اطلاعاتی درباره پیشامدهای زمان تا وقوع حادثه همراه با اندازه‌های طولی از یک نشانگر بیماری جمع‌آوری می‌شود. بررسی جداگانه داده‌های طولی و بقا نمی‌تواند وابستگی این دو نوع متغیر را در مدل لحاظ کند [20].
سنجش صحیح ارتباط بین یک نشانگر طولی و بقا نیازمند استفاده از تکنیک‌های مناسب رگرسیونی است. رویکرد مدل‌سازی مشترک داده‌های طولی و بقا برای بررسی اینگونه ارتباطات توسعه یافته است. این روش‌ها در سال‌های اخیر توجه زیادی را به خود جلب کردند [21, 22]. مدل‌های مشترک بر اساس محاسبه درست‌نمایی مشترک داده‌های طولی و داده‌های بقا در چارچوب‌های مختلف برای محاسبه توزیع‌های شرطی هستند. برای مثال، چارچوب اثرات تصادفی مشترک باتوجه‌به توزیع‌های شرطی، براساس برآورد هم‌زمان از داده‌های طولی و بقا از طریق ترکیب اثرات تصادفی مشترک به دست می‌آید [23].
با این حال، بسیاری از مطالعات زیست پزشکی، نتایج طولی چندگانه را جمع‌آوری می‌کنند و ساختار همبستگی بین این نشانگرهای چندگانه از بیمار مشابه باید مورد توجه قرار گیرد. در مطالعه مورد نظر، انواع مختلفی از اطلاعات در مورد بیمار و وضعیت سلامت آنها در طول برنامه همودیالیز در بخش نفرولوژی بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران جمع‌آوری شده است. در اولین بازدید، مشخصات پایه‌ای بیماران مانند سن و جنس ثبت شد. طی درمان، بیماران با کنترل‌های منظم نظارت می‌شوند که در آن چندین پارامتر بالینی جمع‌آوری شده است. بنابراین داده‌های بیماران همودیالیزی دو نوع نتایج مختلف را ارائه می‌دهند:
1. نتایج طولی که به‌وسیله پارامترهای بالینی در چندین نقطه زمان اندازه‌گیری می‌شوند.
2. نتایج بقا که تشکیل‌شده توسط زمان پیگیری تا زمان وقوع رخداد مورد نظر است.
اباس ستار و همکاران، مدل‌سازی مشترک داده‌های طولی و بقا را با استفاده از متغیر کمکی به‌عنوان محدودیت در تشخیص توسعه دادند [24]. گولر و همکاران از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های چندمتغیره طولی و بقا استفاده کردند که متغیر طولی به‌عنوان متغیر وابسته به زمان درنظر گرفته شده بود [25]. دانلی و همکاران به منظور استفاده از رویکرد دو مرحله‌ای برای تجزیهوتحلیل داده‌های طولی و بقای افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، از توزیع فاز نوعی کاکسی که نوع خاصی از مدل مارکوف است، استفاده کردند [26]. بریلمن و همکاران در مورد تغییرات در شاخص توده بدنی و میزان مرگ ومیر و پیوند در بیماران همودیالیز با یک رویکرد کلاس پنهان در مدل‌سازی مشترک مورد بررسی قرار دادند [27]. کتیا ماف و همکاران، مدل‌های مشترک با خروجی طولی چندگانه و یک خروجی از زمان به رویداد: یک رویکرد اصلاح شده دو مرحله ای را مورد بررسی قرار دادند [28].
برای این مهم، رویکردی مبتنی بر مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های طولی و بقای چندمتغیره استفاده شده است که این امکان را می‌دهد تا چنین ساختارهای پیچیده‌ای مورد مطالعه و بررسی قرار گیرند. مدل چندمتغیره‌ای مورد استفاده در این مطالعه، علاوه بر اینکه نشان‌دهنده نتایج معتبر در مقایسه با مدل‌هایی که هر نشانگر طولی با بقا به‌طور جداگانه مورد برسی قرار گرفته است، می‌باشد؛ همچنین بینش‌های جدیدی را درزمینه تحقیقات نفرولوژی مطرح می‌کند.
هدف از این پژوهش مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقا-طولی در بیماران سالمند مبتلا به همودیالیز است. پیامد مرگ به‌عنوان پیامد اصلی بقا و کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتینین به عنوان متغیرهای طولی در این مطالعه درنظر گرفته شد. همچنین بررسی امکان وجود ارتباط بین شاخص‌های مختلف زیستی (کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتینین) و بقای بیماران نیز مورد توجه می‌باشد.
روش مطالعه
این پژوهش یک مطالعه کاربردی از نوع مطالعات هم‌گروهی تاریخی می‌باشد. جامعه پژوهش شامل بیماران همودیالیزی بالای 60 سال مراجعه‌کننده به بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران است که نمونه پژوهشی ما به‌صورت تمام شماری شامل 395 نفر از بیماران بالای 60 سال بستری در بخش همودیالیز بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران از ابتدای سال 1383 تا ابتدای 1398 بود.
داده‌های پایه شامل جنس، سن، وضعیت تأهل، میزان تحصیلات، شغل، سابقه مصرف سیگار، علت بیماری کلیوی، بیماری‌های قلبی‌عروقی، وزن، سن تشخیص بیماری، سن شروع دیالیز، تعداد دفعات دیالیز در هفته، سابقه دیابت، کراتنین، کلسیم، فسفات و پاراتورمون متغیرهای حاضر در این مطالعه می‌باشند. کراتینین ، فسفات ، کلسیم و پاراتورمون تا زمانی که اطلاعات در پرونده بیمار موجود بود، به‌عنوان متغیرهای طولی و مرگومیر به‌عنوان پاسخ بقا درنظر گرفته شدند.
جامعه پژوهش شامل بیماران همودیالیزی بالای 60 سال مراجعه‌کننده به بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران است که نمونه پژوهشی ما به‌صورت تمام شماری شامل 395 نفر از بیماران بالای 60 سال بستری در بخش همودیالیز بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران از ابتدای سال 1383 تا ابتدای 1398 بود. معیار ورود به مطالعه سن بالای 60 سال و تکمیل بودن پرونده آنها بود و برای مواردی که انتقال به مراکز دیگر، تغییر روش دیالیز، پیوند کلیه یا بهبود عملکرد کلیه داشتند، حذف شدند. همچنین عوامل اصلی شامل سن، جنس، ناتوانی در راه رفتن، دیابت تیپ دو داشتن بررسی شدند. تعداد 395 بیمار در نرم‌افزار R نسخه 3. 4 .3 و RStudio نسخه 2 . 5 . 3 و SAS نسخه 4 . 9 در دو مرحله طولی و بقا مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. همچنین از پکیج‌های lattice, nlme, ggbiplot ،survival ،devtools ، plyr، scales در نرم‌افزار R استفاده شد. رخداد مرگ به‌عنوان رویداد تحلیل بقا و اندازه‌های مکرر کراتینین و پاراتورمون و فسفات و کلسیم به‌عنوان داده‌های طولی مطالعه درنظر گرفته شد. نتایج بر اساس مقایسه منفی دو لگاریتم درست‌نمایی و کمترین مقدار آن بررسی و مدل با ساختار مورد نظر انتخاب شد.
تجزیهوتحلیل داده‌ها
در این پژوهش از مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقاء-طولی در بیماران مبتلا به همودیالیز استفاده شده است[25]. در مرحله اول، از یک مدل آمیخته چندمتغیره برای تمامی نشانگرهای طولی در چارچوب اثرات تصادفی استفاده می‌شود. با این حال، به شرط وجود تعداد زیاد نشانگر طولی، رویکرد مدل‌سازی جفتی مورد استفاده قرار می‌گیرد که در آن تمام جفت‌های ممکن مدل‌های دوحالته-آمیخته برازش دارند و در مرحله آخر ترکیب شدند. رویکرد جفتی شامل مدل‌سازی طولی دو طرفه به‌طور مستقل برای هر جفت است و این مدل‌ها با تعیین یک توزیع مشترک برای اثرات تصادفی آنها پیوند می‌یابد. در مرحله دوم، از مدل رگرسیون خطرات متناسب کاکس منطبق بر هر نشانگر طولی با ساختارهای متفاوت ارتباطی که شامل ساختارهای پیش‌بینی اثرات تصادفی در زمان t، مقدار صحیح مشاهده نشده در زمان t، شیب‌های وابسته به زمان در زمان t و اثر تجمعی هستند، استفاده می شود.
داده‌های آزمایشگاهی شامل اندازه‌گیری‌های مکرر متغیرهای کلسیم، فسفات، پاراتورمون و کراتنین به مدت 15 سال پیگیری شدند. نتایج بر اساس مقایسه لگ لاکلیهود بررسی شد که کدام مدل بهتری است و تحلیل داده‌ها در نرم‌افزار آماری R نسخه 3. 4 .3 و همچنین از پکیج‌های lattice, nlme, ggbiplot ،survival ،devtools ، plyr، scales در نرم‌افزار R استفاده شد و از نرم‌افزار SAS نسخه 4 . 9 استفاده شد. مقادیر احتمال کمتر از 0/05 معنادار درنظر گرفته شدند.
یافته‌ها
میانگین و انحراف معیار و درصد برای خلاصه‌سازی داده‌ها استفاده شده است (جدول شماره 1).
اطلاعات پایه و کلینیکی 395 بیمار سالمند مورد بررسی قرار گرفت که دوره پیگیری بیماران 15 سال بود و با بهره‌گیری از مدل دومرحلهای، به تعیین عوامل مؤثر بر رخداد مرگ پرداخته شد. مشخصات جمعیت‌شناختی بیماران سالمند همودیالیزی بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران به تفکیک وقوع رخداد و یا سانسورشدگی در جدول شماره 1 خلاصه شدند. میانگین سنی افراد 70/41 با انحراف معیار 6/11 سال است. تعداد 249 (63 درصد) نفر از بیماران مرد و 88/4 افراد متأهل می‌باشند.
منحنی تغییرات کلی هریک از متغیرهای طولی مورد مطالعه در تصویر شماره 1 نشان داده شده است که با استفاده از روش هموار‌سازی اسپلاین برای دو گروه کسانی که می‌میرند (رخداد) و سایر افراد (سانسور) استفاده شده است.
این نمودار نشان می‌دهد تأثیر زمان بر نشانگرهای طولی یکسان نیست و در هر دو گروه متفاوت است. این موضوع نشان‌دهنده تأثیر احتمالی نشانگرهای طولی بر زمان وقوع رخداد برای بیماران است. همچنین تأثیر زمان به‌‌ویژه در مورد سطح پاراتورمون، خطی نیست. بنابراین عبارت درجه دو زمان را در مدل طولی وارد می‌کنیم.
برآورد ضرایب مدل چندمتغیره طولی برای متغیرهای کراتنین، کلسیم، فسفات و پاراتورمون در جدول شماره 2 ارائه شده است که فرم درجه اول و دوم اثر زمان به‌طور هم‌زمان در مدل وارد شده است.
.jpg)
نتایج نشان می‌دهد با هر یک‌سال افزایش سن، میانگین کراتنین 0/001 کاهش می‌یابد (P<0/001). با گذشت هر ماه، میانگین کراتنین خون 1/037 افزایش می‌یابد (P<0/001). میانگین کراتنین برای مردها 0/05 بیشتر از زن‌ها بود (P<0/001). همچنین هرچقدر زمان2 بیشتر می‌شود، 0/055 کراتنین کاهش می‌یابد.
همان‌طور که در تصویر شماره 2 مشاهده می‌شود، برخی از زیست نشانگرهای طولی، همبستگی بالایی در عرض از مبدا و شیب بین آنها وجود دارد.
برآورد ضرایب مدل چندمتغیره طولی برای متغیرهای کراتنین، کلسیم، فسفات و پاراتورمون در جدول شماره 2 ارائه شده است که فرم درجه اول و دوم اثر زمان به‌طور هم‌زمان در مدل وارد شده است.
نتایج نشان می‌دهد با هر یک‌سال افزایش سن، میانگین کراتنین 0/001 کاهش می‌یابد (P<0/001). با گذشت هر ماه، میانگین کراتنین خون 1/037 افزایش می‌یابد (P<0/001). میانگین کراتنین برای مردها 0/05 بیشتر از زن‌ها بود (P<0/001). همچنین هرچقدر زمان2 بیشتر می‌شود، 0/055 کراتنین کاهش می‌یابد.
همان‌طور که در تصویر شماره 2 مشاهده می‌شود، برخی از زیست نشانگرهای طولی، همبستگی بالایی در عرض از مبدا و شیب بین آنها وجود دارد.
این همبستگی‌ها باید در مدل طولی با استفاده از توزیع نرمال چند تغیره برای تمام اثرات تصادفی در نتایج طولی، مورد توجه قرار گیرد. با این حال، این توزیع دارای ماتریس واریانس-کوواریانس با ابعاد بزرگ است که محاسباتی پیچیده برای برآورد دارد. بنابراین، رویکرد جفتی از داده‌های طولی چندمتغیره برای قرار دادن یک مدل طولی مشترک برای مرحله 1 استفاده می‌شود.
از آنجایی که سطح ارتباط بین چهار نشانگر زیستی طولی اهمیت زیادی دارد، همبستگی بین عرض از مبدا و شیب‌های تصادفی در هر جفت از مدل‌های آمیخته دو متغیره محاسبه شده است. جدول شماره 3 ساختار همبستگی اثرات تصادفی جفت‌های نشانگرهای زیستی طولی را نشان می‌دهد.
.jpg)
ساختار همبستگی هر کدام از نشانگرهای زیستی طولی درنظر گرفته شده است که بیشترین همبستگی 0/917 است که بین شیب کراتنین و شیب لگاریتم پاراتورمون است وکمترین همبستگی بین عرض از مبدأهای کراتنین و کلسیم است که مقدار آن 0/008 است.
جداول شماره 2 و 3 نتایج برازش مدل بقا با ساختارهای ارتباطی مختلف را نشان می‌دهند. باتوجه‌به نتایج برآوردهای مختلف اثرات ثابت، می‌توان تفاوت پارامترها را مشاهده کرد. برای مثال، زمانی که از مدل چندمتغیره طولی برای برآورد استفاده می‌شود، تأثیر معنادار مقدار کراتنین در زمان t مشاهده می‌شود، اما در بقا با ساختار اثر تجمعی، این نشانگر زیستی بر زمان رخداد معنادار نیست. این نتایج اهمیت ساختار ارتباطی استفاده شده در مدل بقا را روشن می‌کند.
از آنجا که ساختار ارتباطی نامشخص است، مقایسه ساختارهای ارتباطی مختلف و انتخاب بهترین ساختار با استفاده از روش‌های انتخاب مدل، مفید است. ساختارهای ارتباطی متفاوتی را برای هر نشانگر زیستی طولی در یک مدل بقای مشخص می‌توان انتخاب کرد و تأثیرات معناداری بر زمان رخداد را مشاهده کرد. از طرف دیگر، انتخاب ساختار ارتباطی ازنظر عوامل بالینی نیز اهمیت دارد.
تجزیهوتحلیل بقا
در مدل بقا، با برازش و بررسی دقیق چهار مدل برازش‌شده با ساختارهای متفاوت، باتوجه‌به مقادیر ملاک نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه گرفته می‌شود مدل با ساختار تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شده است (جدول شماره 4).
.jpg)
در مدل‌های بقا که در جدول شماره 4 نشان داده شده است باتوجه‌به مقادیر ملاک نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه گرفته می‌شود مدل تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شد (جدول شماره 5) و متغیر عدم توانایی راه رفتن و همچنین متغیرهای طولی کلسیم و لگاریتم پاراتورمون در مدل بقا در سطح 0/05 معنادار است.
.jpg)
معنادار بودن ضرایب کلسیم و لگاریتم پاراتورمون بدین معنا است که این متغیرها نشانگرهای خوبی در طول زمان برای تعیین احتمال رخداد مرگ در افراد هستند.
بحث
این مطالعه گذشته‌نگر به بررسی بقای 395 بیمار همودیالیزی و عوامل مرتبط با بقای آنها در بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران-ایران طی 15 سال پرداخته است. ایده اصلی روش‌های اولیه مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا بر اساس مدل‌سازی دو مرحله‌ای است که در آن توابع درست‌نمایی مدل‌هایی که قبلاً اشاره شد به‌صورت جداگانه محاسبه می‌شوند.
اطلاعات جمع‌آوری شده در این مطالعه دقیق است و تا به حال در ایران از این روش استفاده نشده است و روش مناسبی برای داده‌هایی با این نوع ساختار است.
گولر و همکاران در یک مطالعه موردی نشان دادند برآوردهای حاصل از این مدل‌ها و عملکرد آنها در پیش‌بینی، مشابه مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا در داده‌های طولی تک متغیره و بقا است. به همین علت، گولر و همکاران مدل توسعه یافته مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا را برای داده‌های طولی چندمتغیره و بقا براساس ایده رویکردهای دو مرحله‌ای اولیه معرفی کردند [25]. در این پژوهش از مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقاء-طولی در بیماران مبتلا به همودیالیز استفاده شده است.
عصاره و همکاران یک مطالعه در مورد بقای بیماران همودیالیزی و پیش‌بینی مرگومیر، تجزیهوتحلیل تک مرکزی از عوامل وابسته به زمان انجام دادند که در این مطالعه نشان داده است میزان مرگومیر پایین در مردان بیشتر از زنان است. بیماران بالای 75 سال 19/9 درصد در مقایسه با 77/2 درصد در بیماران کمتر از 20 سال بود. علاوه بر امید به زندگی پایین در افراد مسن، بسیاری از عوامل مرتبط با سن مانند سوءتغذیه، التهاب و نارسایی قلبی به‌نظر می‌رسد در پایین آمدن بقای این بیماران اثر دارد [7]. در مطالعه عصاره و همکاران نشان داده شده است، سن بالاتر، جنسیت مرد و بیماری‌های قلبی‌عروقی از مهم‌ترین پیش‌بینی کننده‌های اصلی مرگومیر می‌باشند که با مطالعه ما هم‌خوانی دارد.
تحقیقات قبلی در مورد رویکرد مدل‌سازی توأم بر روی مدل‌سازی یک نشانگر طولی با زمان به رویداد متمرکز شده است. با این حال، مطالعات پیگیری اغلب شامل چندین نشانگر زیستی طولی است که می‌توانند حالت‌های غیر خطی و پیچیدگی‌های زیادی را داشته باشند. در این بررسی از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چند متغیره طولی استفاده شده است. گولر و همکاران یک مطالعه کاربردی در مورد پیوند کبدی (پیوند کلیوی ارتوتوپی)، با عنوان مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چندمتغیره طولی با کاربرد در تحقیقات نارسایی کلیه ارائه می‌دهد که در آن روند گلوکز و انسولین پس از عمل در طول زمان، نشانگرهای غیر خطی دارد. مدل‌های طولی چندمتغیره خطی ممکن است در این وضعیت مناسب نباشد. پیشنهاد دو مرحله‌ای در این مورد خاص می‌تواند به بررسی داده‌های طولی چندمتغیره با استفاده از روش‌های صاف کردن کمک کند. نتایج این مطالعه همانند مطالعه گولر و همکاران که بر روی بیماران کلیوی بود، در حالت انتخاب بهترین مدل یکسان شد، اما در حالت معناداری نتایج متفاوتی به دست آمد.
سانسور اطلاعاتی همچنان مهم است که در صورت داشتن اندازه‌گیری‌های مکرر داخلی به آن توجه شود. اندازه‌گیری‌های طولی داخلی هنگامی انجام می‌شود که روند گمشدگی آغاز شده است. بنابراین بیماران سانسورشده پس از وقوع این رویداد، نشانگرهای بیولوژیکی طولی را از دست می‌دهند. به همین دلیل، پیشنهاد مدل دو مرحله‌ای فقط ارائه نتایج معتبر در این مورد خاص را تضمین می‌کند، اما به‌طور کلی می‌تواند برای نشانگرهای طولی خارجی و فرآیندهای زمان به رویداد که در آن اندازه‌گیری‌های مکرر قبل از مطالعه پیگیری انجام می‌شود، مورد استفاده قرار گیرد. به‌عنوان نمونه‌ای از این وضعیت خاص، موراوسکا و همکاران یک رویکرد مبتنی بر مدل دو مرحله‌ای را برای طولی دوحالتی غیر خطی و بقا پیشنهاد می‌کند که در آن پاسخ‌های طولی یک متغیر وابسته به زمان درونی را تشکیل نمی‌دهند که در همان دوره زمان وقوع اندازه‌گیری می‌شوند [29].
در مطالعه گولر و همکاران، متغیرهای کلسیم، لگاریتم پاراتورمون، فسفر و کراتنین خون در طول زمان بر روی رویداد مرگ اثرگذار بودند و همچنین در سطح 0/05 معنادار بودند [25] که با این مطالعه در متغیر کلسیم و لگاریتم پاراتورمون هم‌خوانی دارد.
پیشنهاد ما مدل مبتنی بر رویکرد دو مرحله‌ای برای داده‌های طولی و بقا است. ترکیب چندین نشانگر زیستی طولی به‌عنوان متغیرهای جداگانه به مدل بقا ممکن است باعث مشکلات همگام‌سازی چندگانه به‌دلیل همبستگی احتمالی بین آنها شود. این تکنیک ساده شامل مدل‌سازی تمام نشانگرهای طولی به‌صورت مستقل و ترکیب آنها به‌عنوان متغیرهای فرایند بقا است. معمولاً این مدل با تعداد متغیرهای زیاد در اجرا مشکلی به‌وجود نمی آورد.
محدودیت این مطالعه این بود که بعضی اطلاعات و متغیرها ناقص بودند و باعث حذف آن ها از مطالعه شدند. همچنین عدم وجود اطلاعات اولیه آزمایشگاهی یا آزمایشات منظم و روتین (آزمایش ماهانه برخی بیماران در پرونده بیماران ) که باعث شد این بیماران از مطالعه حذف شوند.
در پژوهش‌های آتی برای جامعه آماری پیشنهاد می‌شود بیمارستان‌ها و شهرهای دیگر درنظر گرفته شود. در بسیاری از داده‌های طولی و بقا که از یک فرد مشخص ثبت شده باشند، مثل داده‌های مربوط به بیماری سرطان که اغلب داده‌های بقا به همراه اندازه‌های مکرر جمع‌آوری می‌شوند، استفاده از مدل دومرحلهای بقا و چند متغیره طولی مناسب است، درواقع یک مطالعه چند مرکزی در نظر گرفته شود که باعث قابلیت تعمیم پذیری نتایج شود.
نتیجه‌گیری
تحقیقات قبلی در مورد رویکرد مدل‌سازی توام بر روی مدل‌سازی یک نشانگر طولی با زمان به رویداد متمرکز شده بودند. با این حال، مطالعات پیگیری اغلب شامل چندین نشانگر زیستی طولی است که می‌توانند حالت‌های غیر خطی و پیچیدگی‌های زیادی را داشته باشند. یکی از اهداف در مدل‌سازی توام، بررسی این نکته است که آیا اضافه شدن نشانگر در تحلیل می‌تواند دقت برآورد پارامترها و استنباط‌های مورد نظر را افزایش دهد و روند تغییرات نشانگرهای زیستی طولی بر رویداد مورد نظر به چه صورت تأثیر می‌گذارد. از آنجا که محاسبات مربوط به مدل‌های توام پیچیده‌تر است، مدل دو مرحله‌ای مدل مناسب‌تری است. در این مطالعه از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چندمتغیره طولی استفاده شده است.
مدل دو مرحله‌ای، ما را قادر به مطالعه ساختار ارتباط پیچیده بین تمام نشانگرهای طولی و بقا مورد علاقه در برنامه همودیالیز می‌کند. در مدل وابسته به زمان، خطای اندازه‌گیری وجود ندارد و برای رفع این مشکل و همچنین سرعت بخشیدن در انجام محاسبات از مدل دو مرحله‌ای استفاده شده است. همچنین فرق مدل دو مرحله‌ای با مدل توام در محاسبه تابع درست‌نمایی هست.
هدف از این تحقیق به‌کارگیری مدل‌سازی دو مرحله‌ای بقا و چند متغیره طولی برای شناسایی عوامل مؤثر بر بقای بیماران همودیالیزی به منظور ارائه به درمانگر برای برنامه‌ریزی در جهت کنترل بهتر این بیماران می‌باشد. علاوه‌براین، محاسبه احتمال برای چند نشانگر طولی غیر خطی و زمان به رویداد، در حالت توام پیچیده می‌شود. برای این منظور، از رویکرد مدل‌سازی دو مرحله‌ای که می‌تواند ارتباط بین داده‌های طولی چندمتغیره و بقا را به دست آورد، استفاده شده است. با بهره‌گیری از مدل دومرحلهای، به تعیین عوامل مؤثر بر رخداد مرگ پرداخته شد. در جدول بقا برآورد ضرایب معنادار مدل همراه با خطای استاندارد و نسبت مخاطرات آنها همراه با مقدار احتمال‌های متناظر را نشان می‌دهد.کراتینین، فسفر، پاراتورمون و کلسیم یکی از مهم‌ترین نشانگرهای زیستی عملکرد کلیه است. در مدل بقا با توجه به مقادیر معیار نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه می‌شود مدل بقا با ساختار اثر تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شد و متغیر عدم توانایی راه رفتن و همچنین متغیرهای طولی کلسیم و لگاریتم پاراتورمون در مدل بقا در سطح 0/05 معنادار می‌باشند. معنادار بودن ضرایب کلسیم و لگاریتم پاراتورمون بدین معنا است که این متغیرها نشانگرهای خوبی در طول زمان برای تعیین احتمال رخداد مرگ در افراد می‌باشند (در بروز پیامد مرگ در بیماران همودیالیزی مؤثر می باشند).
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه در کمیته تحقیقات دانشگاه علوم سلامت اجتماعی و توانبخشی با کد IR.USWR.REC.1398.100 تأیید شده است.
حامی مالی
مطالعه برگرفته از پایان‌نامه کارشناسی ارشد بهنوش اسداللهی دهکردی در گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده علوم توانبخشی، دانشگاه علوم سلامت اجتماعی و توانبخشی است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در آماده‌سازی این مقاله مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
از آنجایی که سطح ارتباط بین چهار نشانگر زیستی طولی اهمیت زیادی دارد، همبستگی بین عرض از مبدا و شیب‌های تصادفی در هر جفت از مدل‌های آمیخته دو متغیره محاسبه شده است. جدول شماره 3 ساختار همبستگی اثرات تصادفی جفت‌های نشانگرهای زیستی طولی را نشان می‌دهد.
ساختار همبستگی هر کدام از نشانگرهای زیستی طولی درنظر گرفته شده است که بیشترین همبستگی 0/917 است که بین شیب کراتنین و شیب لگاریتم پاراتورمون است وکمترین همبستگی بین عرض از مبدأهای کراتنین و کلسیم است که مقدار آن 0/008 است.
جداول شماره 2 و 3 نتایج برازش مدل بقا با ساختارهای ارتباطی مختلف را نشان می‌دهند. باتوجه‌به نتایج برآوردهای مختلف اثرات ثابت، می‌توان تفاوت پارامترها را مشاهده کرد. برای مثال، زمانی که از مدل چندمتغیره طولی برای برآورد استفاده می‌شود، تأثیر معنادار مقدار کراتنین در زمان t مشاهده می‌شود، اما در بقا با ساختار اثر تجمعی، این نشانگر زیستی بر زمان رخداد معنادار نیست. این نتایج اهمیت ساختار ارتباطی استفاده شده در مدل بقا را روشن می‌کند.
از آنجا که ساختار ارتباطی نامشخص است، مقایسه ساختارهای ارتباطی مختلف و انتخاب بهترین ساختار با استفاده از روش‌های انتخاب مدل، مفید است. ساختارهای ارتباطی متفاوتی را برای هر نشانگر زیستی طولی در یک مدل بقای مشخص می‌توان انتخاب کرد و تأثیرات معناداری بر زمان رخداد را مشاهده کرد. از طرف دیگر، انتخاب ساختار ارتباطی ازنظر عوامل بالینی نیز اهمیت دارد.
تجزیهوتحلیل بقا
در مدل بقا، با برازش و بررسی دقیق چهار مدل برازش‌شده با ساختارهای متفاوت، باتوجه‌به مقادیر ملاک نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه گرفته می‌شود مدل با ساختار تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شده است (جدول شماره 4).
در مدل‌های بقا که در جدول شماره 4 نشان داده شده است باتوجه‌به مقادیر ملاک نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه گرفته می‌شود مدل تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شد (جدول شماره 5) و متغیر عدم توانایی راه رفتن و همچنین متغیرهای طولی کلسیم و لگاریتم پاراتورمون در مدل بقا در سطح 0/05 معنادار است.
معنادار بودن ضرایب کلسیم و لگاریتم پاراتورمون بدین معنا است که این متغیرها نشانگرهای خوبی در طول زمان برای تعیین احتمال رخداد مرگ در افراد هستند.
بحث
این مطالعه گذشته‌نگر به بررسی بقای 395 بیمار همودیالیزی و عوامل مرتبط با بقای آنها در بیمارستان هاشمی‌نژاد تهران-ایران طی 15 سال پرداخته است. ایده اصلی روش‌های اولیه مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا بر اساس مدل‌سازی دو مرحله‌ای است که در آن توابع درست‌نمایی مدل‌هایی که قبلاً اشاره شد به‌صورت جداگانه محاسبه می‌شوند.
اطلاعات جمع‌آوری شده در این مطالعه دقیق است و تا به حال در ایران از این روش استفاده نشده است و روش مناسبی برای داده‌هایی با این نوع ساختار است.
گولر و همکاران در یک مطالعه موردی نشان دادند برآوردهای حاصل از این مدل‌ها و عملکرد آنها در پیش‌بینی، مشابه مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا در داده‌های طولی تک متغیره و بقا است. به همین علت، گولر و همکاران مدل توسعه یافته مدل‌های آمیخته برای داده‌های طولی و بقا را برای داده‌های طولی چندمتغیره و بقا براساس ایده رویکردهای دو مرحله‌ای اولیه معرفی کردند [25]. در این پژوهش از مدل‌بندی دو مرحله‌ای بقاء-طولی در بیماران مبتلا به همودیالیز استفاده شده است.
عصاره و همکاران یک مطالعه در مورد بقای بیماران همودیالیزی و پیش‌بینی مرگومیر، تجزیهوتحلیل تک مرکزی از عوامل وابسته به زمان انجام دادند که در این مطالعه نشان داده است میزان مرگومیر پایین در مردان بیشتر از زنان است. بیماران بالای 75 سال 19/9 درصد در مقایسه با 77/2 درصد در بیماران کمتر از 20 سال بود. علاوه بر امید به زندگی پایین در افراد مسن، بسیاری از عوامل مرتبط با سن مانند سوءتغذیه، التهاب و نارسایی قلبی به‌نظر می‌رسد در پایین آمدن بقای این بیماران اثر دارد [7]. در مطالعه عصاره و همکاران نشان داده شده است، سن بالاتر، جنسیت مرد و بیماری‌های قلبی‌عروقی از مهم‌ترین پیش‌بینی کننده‌های اصلی مرگومیر می‌باشند که با مطالعه ما هم‌خوانی دارد.
تحقیقات قبلی در مورد رویکرد مدل‌سازی توأم بر روی مدل‌سازی یک نشانگر طولی با زمان به رویداد متمرکز شده است. با این حال، مطالعات پیگیری اغلب شامل چندین نشانگر زیستی طولی است که می‌توانند حالت‌های غیر خطی و پیچیدگی‌های زیادی را داشته باشند. در این بررسی از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چند متغیره طولی استفاده شده است. گولر و همکاران یک مطالعه کاربردی در مورد پیوند کبدی (پیوند کلیوی ارتوتوپی)، با عنوان مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چندمتغیره طولی با کاربرد در تحقیقات نارسایی کلیه ارائه می‌دهد که در آن روند گلوکز و انسولین پس از عمل در طول زمان، نشانگرهای غیر خطی دارد. مدل‌های طولی چندمتغیره خطی ممکن است در این وضعیت مناسب نباشد. پیشنهاد دو مرحله‌ای در این مورد خاص می‌تواند به بررسی داده‌های طولی چندمتغیره با استفاده از روش‌های صاف کردن کمک کند. نتایج این مطالعه همانند مطالعه گولر و همکاران که بر روی بیماران کلیوی بود، در حالت انتخاب بهترین مدل یکسان شد، اما در حالت معناداری نتایج متفاوتی به دست آمد.
سانسور اطلاعاتی همچنان مهم است که در صورت داشتن اندازه‌گیری‌های مکرر داخلی به آن توجه شود. اندازه‌گیری‌های طولی داخلی هنگامی انجام می‌شود که روند گمشدگی آغاز شده است. بنابراین بیماران سانسورشده پس از وقوع این رویداد، نشانگرهای بیولوژیکی طولی را از دست می‌دهند. به همین دلیل، پیشنهاد مدل دو مرحله‌ای فقط ارائه نتایج معتبر در این مورد خاص را تضمین می‌کند، اما به‌طور کلی می‌تواند برای نشانگرهای طولی خارجی و فرآیندهای زمان به رویداد که در آن اندازه‌گیری‌های مکرر قبل از مطالعه پیگیری انجام می‌شود، مورد استفاده قرار گیرد. به‌عنوان نمونه‌ای از این وضعیت خاص، موراوسکا و همکاران یک رویکرد مبتنی بر مدل دو مرحله‌ای را برای طولی دوحالتی غیر خطی و بقا پیشنهاد می‌کند که در آن پاسخ‌های طولی یک متغیر وابسته به زمان درونی را تشکیل نمی‌دهند که در همان دوره زمان وقوع اندازه‌گیری می‌شوند [29].
در مطالعه گولر و همکاران، متغیرهای کلسیم، لگاریتم پاراتورمون، فسفر و کراتنین خون در طول زمان بر روی رویداد مرگ اثرگذار بودند و همچنین در سطح 0/05 معنادار بودند [25] که با این مطالعه در متغیر کلسیم و لگاریتم پاراتورمون هم‌خوانی دارد.
پیشنهاد ما مدل مبتنی بر رویکرد دو مرحله‌ای برای داده‌های طولی و بقا است. ترکیب چندین نشانگر زیستی طولی به‌عنوان متغیرهای جداگانه به مدل بقا ممکن است باعث مشکلات همگام‌سازی چندگانه به‌دلیل همبستگی احتمالی بین آنها شود. این تکنیک ساده شامل مدل‌سازی تمام نشانگرهای طولی به‌صورت مستقل و ترکیب آنها به‌عنوان متغیرهای فرایند بقا است. معمولاً این مدل با تعداد متغیرهای زیاد در اجرا مشکلی به‌وجود نمی آورد.
محدودیت این مطالعه این بود که بعضی اطلاعات و متغیرها ناقص بودند و باعث حذف آن ها از مطالعه شدند. همچنین عدم وجود اطلاعات اولیه آزمایشگاهی یا آزمایشات منظم و روتین (آزمایش ماهانه برخی بیماران در پرونده بیماران ) که باعث شد این بیماران از مطالعه حذف شوند.
در پژوهش‌های آتی برای جامعه آماری پیشنهاد می‌شود بیمارستان‌ها و شهرهای دیگر درنظر گرفته شود. در بسیاری از داده‌های طولی و بقا که از یک فرد مشخص ثبت شده باشند، مثل داده‌های مربوط به بیماری سرطان که اغلب داده‌های بقا به همراه اندازه‌های مکرر جمع‌آوری می‌شوند، استفاده از مدل دومرحلهای بقا و چند متغیره طولی مناسب است، درواقع یک مطالعه چند مرکزی در نظر گرفته شود که باعث قابلیت تعمیم پذیری نتایج شود.
نتیجه‌گیری
تحقیقات قبلی در مورد رویکرد مدل‌سازی توام بر روی مدل‌سازی یک نشانگر طولی با زمان به رویداد متمرکز شده بودند. با این حال، مطالعات پیگیری اغلب شامل چندین نشانگر زیستی طولی است که می‌توانند حالت‌های غیر خطی و پیچیدگی‌های زیادی را داشته باشند. یکی از اهداف در مدل‌سازی توام، بررسی این نکته است که آیا اضافه شدن نشانگر در تحلیل می‌تواند دقت برآورد پارامترها و استنباط‌های مورد نظر را افزایش دهد و روند تغییرات نشانگرهای زیستی طولی بر رویداد مورد نظر به چه صورت تأثیر می‌گذارد. از آنجا که محاسبات مربوط به مدل‌های توام پیچیده‌تر است، مدل دو مرحله‌ای مدل مناسب‌تری است. در این مطالعه از مدل دو مرحله‌ای برای داده‌های بقا و چندمتغیره طولی استفاده شده است.
مدل دو مرحله‌ای، ما را قادر به مطالعه ساختار ارتباط پیچیده بین تمام نشانگرهای طولی و بقا مورد علاقه در برنامه همودیالیز می‌کند. در مدل وابسته به زمان، خطای اندازه‌گیری وجود ندارد و برای رفع این مشکل و همچنین سرعت بخشیدن در انجام محاسبات از مدل دو مرحله‌ای استفاده شده است. همچنین فرق مدل دو مرحله‌ای با مدل توام در محاسبه تابع درست‌نمایی هست.
هدف از این تحقیق به‌کارگیری مدل‌سازی دو مرحله‌ای بقا و چند متغیره طولی برای شناسایی عوامل مؤثر بر بقای بیماران همودیالیزی به منظور ارائه به درمانگر برای برنامه‌ریزی در جهت کنترل بهتر این بیماران می‌باشد. علاوه‌براین، محاسبه احتمال برای چند نشانگر طولی غیر خطی و زمان به رویداد، در حالت توام پیچیده می‌شود. برای این منظور، از رویکرد مدل‌سازی دو مرحله‌ای که می‌تواند ارتباط بین داده‌های طولی چندمتغیره و بقا را به دست آورد، استفاده شده است. با بهره‌گیری از مدل دومرحلهای، به تعیین عوامل مؤثر بر رخداد مرگ پرداخته شد. در جدول بقا برآورد ضرایب معنادار مدل همراه با خطای استاندارد و نسبت مخاطرات آنها همراه با مقدار احتمال‌های متناظر را نشان می‌دهد.کراتینین، فسفر، پاراتورمون و کلسیم یکی از مهم‌ترین نشانگرهای زیستی عملکرد کلیه است. در مدل بقا با توجه به مقادیر معیار نیکویی برازش (مقدار لگاریتم درست‌نمایی) نتیجه می‌شود مدل بقا با ساختار اثر تجمعی (مدل 4) از سایر مدل‌ها برازش بهتری دارد و از این مدل استفاده شد و متغیر عدم توانایی راه رفتن و همچنین متغیرهای طولی کلسیم و لگاریتم پاراتورمون در مدل بقا در سطح 0/05 معنادار می‌باشند. معنادار بودن ضرایب کلسیم و لگاریتم پاراتورمون بدین معنا است که این متغیرها نشانگرهای خوبی در طول زمان برای تعیین احتمال رخداد مرگ در افراد می‌باشند (در بروز پیامد مرگ در بیماران همودیالیزی مؤثر می باشند).
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه در کمیته تحقیقات دانشگاه علوم سلامت اجتماعی و توانبخشی با کد IR.USWR.REC.1398.100 تأیید شده است.
حامی مالی
مطالعه برگرفته از پایان‌نامه کارشناسی ارشد بهنوش اسداللهی دهکردی در گروه آمار زیستی و اپیدمیولوژی، دانشکده علوم توانبخشی، دانشگاه علوم سلامت اجتماعی و توانبخشی است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در آماده‌سازی این مقاله مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
References
1.Abbaszadeh A, Javanbakhtian R, Salehee S, Motvaseliyan M. [Comparative assessment of quality of life in hemodialysis and kidney transplant patients (Persian)]. Journal of Shahid Sadoughi University of Medical Sciences. 2010; 18(5):461-8. [Link]
2.Mahdavi-Mazdeh M, Heidary Rouchi A, Norouzi S, Aghighi M, Rajolani H, Ahrabi S. Renal replacement therapy in Iran. Urology Journal. 2007; 4(2):66-70. [Link]
3.Faucett CL, Thomas DC. Simultaneously modelling censored survival data and repeatedly measured covariates: A Gibbs sampling approach. Statistics in Medicine. 1996; 15(15):1663-85. [PMID]
4.Illescas DE, Reyes JR, Rosendo MC, y López LRL, Aguilera AA, Magali CNI, et al. Sun-089 decrease on quality of life and functional assessment in elder patients with end-stage chronic kidney disease under hemodialysis for two years. Kidney International Reports. 2019; 4(7):s192. [DOI:10.1016/j.ekir.2019.05.486]
5.Debone MC, Pedruncci EDSN, Candido MDCP, Marques S, Kusumota L. Nursing diagnosis in older adults with chronic kidney disease on hemodialysis. Revista Brasileira de Enfermagem. 2017; 70(4):800-5. [PMID]
6.Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. The lancet. 2012; 379(9811):165-80. [DOI:10.1016/S0140-6736(11)60178-5]
7.Ossareh S, Farrokhi F, Zebarjadi M. Survival of patients on hemodialysis and predictors of mortality: A single-centre analysis of time-dependent factors. Iranian Journal of Kidney Diseases. 2016; 10(6):369-80. [Link]
8.Chandrashekar A, Ramakrishnan S, Rangarajan D. Survival analysis of patients on maintenance hemodialysis. Indian Journal of Nephrology. 2014; 24(4):206-13. [PMID] [PMCID]
9.Xiang F, Chen R, Cao X, Shen B, Chen X, Ding X , et al. Premature aging of circulating T cells predicts all-cause mortality in hemodialysis patients. BMC Nephrology. 2020; 21(1):271. [DOI:10.21203/rs.2.21570/v2]
10.Sepanlou SG, Barahimi H, Najafi I, Kamangar F, Poustchi H, Shakeri R, et al. Prevalence and determinants of chronic kidney disease in northeast of Iran: Results of the Golestan cohort study. PloS One. 2017; 12(5):e0176540. [PMID]
11.Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: The global challenge. The Lancet. 2005; 365(9456):331-40. [PMID]
12.Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. US renal data system 2017 annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. American Journal of Kidney Diseases. 2018; 71(3 Suppl 1):A7. [PMID]
13.Hadian B, Anbari K, Heydari R. [Epidemiologic study of CDK and ESRD and their risk factors in dialysis patients of Lorestan province (Persian)]. Yafteh. 2015; 16(3):44-53. [Link]
14.Otaghi M, Hassani P, Zagharie Tafreshi M, Nikbakht Nasrabadi A. [Challenge in acceptance of heamodialysis: A part of a grounded theory (Persian)]. Journal of Research Development in Nursing & Midwifery. 2013; 10(2):26-34. [Link]
15.Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW, Eberhardt MS, Herman WH, Coresh J, et al. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. American Journal of Kidney Diseases. 1998; 32(6):992-9. [DOI:10.1016/S0272-6386(98)70074-5]
16.Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ (Clinical Research ed.). 2002; 325(7355):85-90. [PMID]
17.Brunner FP, Brynger H, Challah S, Fassbinder W, Geerlings W, Selwood NH, et al. Renal replacement therapy in patients with diabetic nephropathy, 1980-1985: Report from the European Dialysis and Transplant Association Registry. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1988; 3(5):585-95. [PMID]
18.Haghighi AN, Broumand B, D’Amico M, Locatelli F, Ritz E. The epidemiology of end-stage renal disease in Iran in an international perspective. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2002; 17(1):28-32. [DOI:10.1093/ndt/17.1.28] [PMID]
19.Rizopoulos D. Joint models for longitudinal and time-to-event data: With applications in R. New York: Taylor & Francis; 2012. [DOI:10.1201/b12208]
20.Gilani N. Joint modeling of repeated ordinal measures and time to event data for CHD risk assessment. Biometrics & Biostatistics International Journal. 2019; 8(6):204-12. [DOI:10.15406/bbij.2019.08.00290]
21.Rizopoulos D, Ghosh P. A Bayesian semiparametric multivariate joint model for multiple longitudinal outcomes and a time-to-event. Statistics in Medicine. 2011; 30(12):1366-80. [PMID]
22.Henderson R, Diggle P, Dobson A. Joint modelling of longitudinal measurements and event time data. Biostatistics. 2000; 1(4):465-80. [DOI:10.1093/biostatistics/1.4.465] [PMID]
23.Wulfsohn MS, Tsiatis AA. A joint model for survival and longitudinal data measured with error. Biometrics. 1997; 53(1), 330–9. [PMID]
24.Sattar A, Sinha SK. Joint modeling of longitudinal and survival data with a covariate subject to a limit of detection. Statistical Methods in Medical Research. 2019; 28(2):486-502. [DOI:10.1177/0962280217729573] [PMID]
25.Guler I, Faes C, Cadarso-Suárez C, Teixeira L, Rodrigues A, Mendonca D. Two-stage model for multivariate longitudinal and survival data with application to nephrology research. Biometrical Journal. Biometrische Zeitschrift. 2017; 59(6):1204-20. [PMID]
26.Donnelly C, McFetridge LM, Marshall AH, Mitchell HJ. A two-stage approach to the joint analysis of longitudinal and survival data utilising the Coxian phase-type distribution. Statistical Methods in Medical Research. 2018; 27(12):3577-94. [PMID]
27.Brilleman SL, Moreno-Betancur M, Polkinghorne KR, McDonald SP, Crowther MJ, Thomson J, et al. Changes in body mass index and rates of death and transplant in hemodialysis patients: A latent class joint modeling approach. Epidemiology. 2019; 30(1):38-47. [PMID]
28.Mauff K, Steyerberg E, Kardys I, Boersma E, Rizopoulos D. Joint models with multiple longitudinal outcomes and a time-to-event outcome: a corrected two-stage approach. Statistics and Computing. 2020; 30:999–1014. [DOI:10.1007/s11222-020-09927-9]
29.Murawska M, Rizopoulos D, Lesaffre E. A two-stage joint model for nonlinear longitudinal response and a time-to-event with application in transplantation studies. Journal of Probability and Statistics. 2012; 2012:1-19. [DOI:10.1155/2012/194194]
2.Mahdavi-Mazdeh M, Heidary Rouchi A, Norouzi S, Aghighi M, Rajolani H, Ahrabi S. Renal replacement therapy in Iran. Urology Journal. 2007; 4(2):66-70. [Link]
3.Faucett CL, Thomas DC. Simultaneously modelling censored survival data and repeatedly measured covariates: A Gibbs sampling approach. Statistics in Medicine. 1996; 15(15):1663-85. [PMID]
4.Illescas DE, Reyes JR, Rosendo MC, y López LRL, Aguilera AA, Magali CNI, et al. Sun-089 decrease on quality of life and functional assessment in elder patients with end-stage chronic kidney disease under hemodialysis for two years. Kidney International Reports. 2019; 4(7):s192. [DOI:10.1016/j.ekir.2019.05.486]
5.Debone MC, Pedruncci EDSN, Candido MDCP, Marques S, Kusumota L. Nursing diagnosis in older adults with chronic kidney disease on hemodialysis. Revista Brasileira de Enfermagem. 2017; 70(4):800-5. [PMID]
6.Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. The lancet. 2012; 379(9811):165-80. [DOI:10.1016/S0140-6736(11)60178-5]
7.Ossareh S, Farrokhi F, Zebarjadi M. Survival of patients on hemodialysis and predictors of mortality: A single-centre analysis of time-dependent factors. Iranian Journal of Kidney Diseases. 2016; 10(6):369-80. [Link]
8.Chandrashekar A, Ramakrishnan S, Rangarajan D. Survival analysis of patients on maintenance hemodialysis. Indian Journal of Nephrology. 2014; 24(4):206-13. [PMID] [PMCID]
9.Xiang F, Chen R, Cao X, Shen B, Chen X, Ding X , et al. Premature aging of circulating T cells predicts all-cause mortality in hemodialysis patients. BMC Nephrology. 2020; 21(1):271. [DOI:10.21203/rs.2.21570/v2]
10.Sepanlou SG, Barahimi H, Najafi I, Kamangar F, Poustchi H, Shakeri R, et al. Prevalence and determinants of chronic kidney disease in northeast of Iran: Results of the Golestan cohort study. PloS One. 2017; 12(5):e0176540. [PMID]
11.Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: The global challenge. The Lancet. 2005; 365(9456):331-40. [PMID]
12.Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. US renal data system 2017 annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. American Journal of Kidney Diseases. 2018; 71(3 Suppl 1):A7. [PMID]
13.Hadian B, Anbari K, Heydari R. [Epidemiologic study of CDK and ESRD and their risk factors in dialysis patients of Lorestan province (Persian)]. Yafteh. 2015; 16(3):44-53. [Link]
14.Otaghi M, Hassani P, Zagharie Tafreshi M, Nikbakht Nasrabadi A. [Challenge in acceptance of heamodialysis: A part of a grounded theory (Persian)]. Journal of Research Development in Nursing & Midwifery. 2013; 10(2):26-34. [Link]
15.Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW, Eberhardt MS, Herman WH, Coresh J, et al. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. American Journal of Kidney Diseases. 1998; 32(6):992-9. [DOI:10.1016/S0272-6386(98)70074-5]
16.Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ (Clinical Research ed.). 2002; 325(7355):85-90. [PMID]
17.Brunner FP, Brynger H, Challah S, Fassbinder W, Geerlings W, Selwood NH, et al. Renal replacement therapy in patients with diabetic nephropathy, 1980-1985: Report from the European Dialysis and Transplant Association Registry. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1988; 3(5):585-95. [PMID]
18.Haghighi AN, Broumand B, D’Amico M, Locatelli F, Ritz E. The epidemiology of end-stage renal disease in Iran in an international perspective. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2002; 17(1):28-32. [DOI:10.1093/ndt/17.1.28] [PMID]
19.Rizopoulos D. Joint models for longitudinal and time-to-event data: With applications in R. New York: Taylor & Francis; 2012. [DOI:10.1201/b12208]
20.Gilani N. Joint modeling of repeated ordinal measures and time to event data for CHD risk assessment. Biometrics & Biostatistics International Journal. 2019; 8(6):204-12. [DOI:10.15406/bbij.2019.08.00290]
21.Rizopoulos D, Ghosh P. A Bayesian semiparametric multivariate joint model for multiple longitudinal outcomes and a time-to-event. Statistics in Medicine. 2011; 30(12):1366-80. [PMID]
22.Henderson R, Diggle P, Dobson A. Joint modelling of longitudinal measurements and event time data. Biostatistics. 2000; 1(4):465-80. [DOI:10.1093/biostatistics/1.4.465] [PMID]
23.Wulfsohn MS, Tsiatis AA. A joint model for survival and longitudinal data measured with error. Biometrics. 1997; 53(1), 330–9. [PMID]
24.Sattar A, Sinha SK. Joint modeling of longitudinal and survival data with a covariate subject to a limit of detection. Statistical Methods in Medical Research. 2019; 28(2):486-502. [DOI:10.1177/0962280217729573] [PMID]
25.Guler I, Faes C, Cadarso-Suárez C, Teixeira L, Rodrigues A, Mendonca D. Two-stage model for multivariate longitudinal and survival data with application to nephrology research. Biometrical Journal. Biometrische Zeitschrift. 2017; 59(6):1204-20. [PMID]
26.Donnelly C, McFetridge LM, Marshall AH, Mitchell HJ. A two-stage approach to the joint analysis of longitudinal and survival data utilising the Coxian phase-type distribution. Statistical Methods in Medical Research. 2018; 27(12):3577-94. [PMID]
27.Brilleman SL, Moreno-Betancur M, Polkinghorne KR, McDonald SP, Crowther MJ, Thomson J, et al. Changes in body mass index and rates of death and transplant in hemodialysis patients: A latent class joint modeling approach. Epidemiology. 2019; 30(1):38-47. [PMID]
28.Mauff K, Steyerberg E, Kardys I, Boersma E, Rizopoulos D. Joint models with multiple longitudinal outcomes and a time-to-event outcome: a corrected two-stage approach. Statistics and Computing. 2020; 30:999–1014. [DOI:10.1007/s11222-020-09927-9]
29.Murawska M, Rizopoulos D, Lesaffre E. A two-stage joint model for nonlinear longitudinal response and a time-to-event with application in transplantation studies. Journal of Probability and Statistics. 2012; 2012:1-19. [DOI:10.1155/2012/194194]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
تماس با ما
تهران، اوین، بلوار دانشجو، خیابان کودکیار، دانشگاه علوم توانبخشی و سلامت اجتماعی، مرکز تحقیقات سالمندی.
تلفن دفتر نشریه:
تلفن مستقیم:02171732827(تماس فقط روزهای شنبه، یکشنبه و سه شنبه ساعت 10 الی 12) 021221800- داخلی 2827
ایمیل: salmand2010@gmail.com
تلفن ناشر : 02145355000 - 02145355555
